E205｜和丛乐聊基因编辑：碳基生命如何面对硅基挑战？

哈喽，大家好，欢迎收听《硅谷 101》，我是泓君。我们每年 10 月份都会在硅谷举办一年一度的《硅谷 101》科技峰会。今年相比于去年的峰会，我们新增加了全球创业企业挑战赛的环节，来寻找 AI 时代的下一个独角兽。我们将从所有报名参赛的企业里挑选出六家公司，现场向美国顶级的投资机构路演，冠军团队现场就可以拿到融资。如果你现在正在全职创业，欢迎通过我们的 Show Notes 找到整个活动的详细信息，也可以找到我们的报名表链接来报名。关于我们峰会的详细信息，我们也会在接下来的一周宣布给大家。大家关注我们的播客视频或者公众号，就可以找到我们峰会的详细信息。

好，接下来我们正式开始今天的节目。这集我又在尝试突破自己的能力范围，来聊一聊基因编辑，以及 AI 在基因编辑领域的应用。

为什么关注基因编辑呢？美国知名的传记作者沃尔特·艾萨克森写过《爱因斯坦传》《乔布斯传》《马斯克传》。在他自己的《解码者》这本书里面，他把过去 100 年的科学突破分成三大层次。第一个是物理学，它是以原子为单位的发现与应用，带来了原子弹。第二个就是大家很熟悉的信息技术，用 0 和 1 改变了世界。其实我们《硅谷 101》的名字，多多少少也有这一层的含义。

第三个就是生命科学，尤其是基因编辑技术，开启了编程生命的可能性。基因编辑是 2020 年获得诺贝尔奖的技术，它的专利权之争，可以说在美国的学术界和资本圈都引起了轩然大波。

今天跟我在一起的嘉宾，他作为第一作者参与的一篇 CRISPR-Cas9 论文，是把这项技术从实验室概念推向哺乳动物细胞应用的一个里程碑之作。如果用今天科技发展的比喻，我觉得可以把它称为基因编辑领域的 GPT 时刻，也是生命科学史上最具影响力和划时代的研究之一。

今天就欢迎我们的嘉宾，他是斯坦福大学医学院病理学与遗传学教授丛乐。哈喽，丛乐。

你好，大家好，很高兴。

丛乐其实是把基因编辑从基础原理推向应用的非常关键的一个人，也是 2013 年发表于《Science》的 CRISPR-Cas9 关键论文的第一作者。这篇论文是由您跟您的导师张锋共同完成的。您可不可以讲一下，当时这篇论文在行业里面处于一个什么样的位置？为什么它对整个基因编辑行业来说至关重要？

这篇论文是跟另外几个团队一起，首次证明 CRISPR-Cas9 这个基因编辑工具可以编辑人的 DNA，可以在活的人类细胞中进行基因改造。我觉得它作为一个重要科学发现也好，或者技术开发的里程碑也好，一个关键点就是：之前 CRISPR-Cas9 这个系统只存在于微生物中。

但是对人类的健康、对我们每个人的生活环境来说，最重要的就是我们每一个人的基因和身体。所以，能在人的细胞中去编辑基因组这件事情，是到 2013 年才首次被证明的。可以说，这是整个 CRISPR-Cas9 在人体和哺乳动物细胞中应用的开山之作，也让基因编辑未来成为一个非常便捷、易于使用的技术。

对。其实核心就是三点。

第一点，就是让所有人都知道，我们可以对人类的细胞进行 DNA 改造。第二点是，因为可以用一个非常简单的技术——CRISPR-Cas9 这样一个可以重新编程、可以找到基因组中任何序列并进行改造的技术——来完成基因编辑。

这就类似于从走路突然到了有马车，甚至突然到了有火车和飞机的状态。之前改造一个基因，可能需要一个巨大的团队投入很多时间；但有了一个简单的手段，通过合成一段短短的 CRISPR-Cas9 guide RNA 序列，就能够编辑任何基因序列。这使得这件事情在成本上实现了数量级的下降，在规模上也实现了数量级的提升。

第三点，我确实觉得，因为是在活细胞中证明了可以安全地进行编辑，所以我们在编辑一个活细胞之前和之后，都可以去进行测试，发现细胞的状态是正常的。这说明它不会只是一个很厉害的技术，但最后很难应用在人身上，或者应用于治疗和改造。

因为我们展示了——不仅是我们，同时也有另外的课题组一起展示了——你可以在活细胞中安全、有效地进行 CRISPR 介导的基因编辑。最后这个安全性，我觉得也是非常关键的一点。这三点共同让这个技术像你说的那样，打开了更广阔的应用空间。

我们待会儿可以详细聊一聊这篇论文和这个技术，包括 2020 年的诺贝尔奖之争，以及中间复杂的专利战争。在此之前，您要不要先跟我们的听众简单介绍一下自己的经历？我也很好奇，是什么样的经历让您在 2013 年关注到那个领域，并且写出了这样一篇论文？

这个可以从我为什么一开始学习生物讲起。其实我是在中关村长大的，从小就很喜欢玩电脑游戏，所以我本来在大学里面是电子系的。我高考之后进入的第一个专业，其实是清华大学的电子工程，我的目标是成为一个游戏设计师。

但是在大学学了一段时间电子之后，一方面是因为家里人的健康原因，另一方面也是因为我自己在图书馆随便读到了一些生物医学相关的书，我就非常感触：如果能够设计生命、设计医学上的一些药物，感觉是一件非常有价值、非常有意思的事情。

而且在那个领域中，我发现还有很多最基本的东西都没有被理解清楚。比如，为什么有些人会得糖尿病？为什么有些家族会有遗传病？为什么人在衰老过程中会得老年痴呆？这些很大、很简单的问题，都还没有答案。

所以我当时就觉得，比起设计一个电路、电子产品或者软件，设计生命这件事情可能更有意思、更有挑战，也更能满足一个人的好奇心。于是我在学了一段时间电子之后，转到了生物系。

我一开始就是想去理解，怎么能够更好地改造、设计生物中的很多问题。这样让我在学了生物之后，很自然地在来到哈佛读博士时，接触到了当时的第一个导师 George Church。

对，他也非常有名。

当时是在 George Church 的实验室里面，我遇到了当时还是独立 fellow（研究员）的张锋。他当时还不是教授，而是一个独立研究人员，属于独立研究的博士后性质职位，还不是助理教授。

在 George Church 的实验室里，因为 George Church 是最早期接触并提出基因测序、基因改造技术的那一批科学家之一，所以我跟张锋一开始认识，就非常受到他的影响。张锋跟我聊到，我们应该去思考怎么做基因编辑，而不仅仅是测序。

因为测序只是去读一本书，它不是写一本书。如果你想真正理解一个系统，就像理查德·费曼和很多著名物理学家所说的那样：我能够创造一个事情，才算真正理解它。

我当时就非常同意张锋的想法。所以最终，当张锋很快拿到麻省理工学院的教职之后，我就加入了张锋实验室，成为最早的一批学生，能够在张锋实验室里跟他一起参与最早的一批 CRISPR 基因编辑工作。

您的两个导师都非常厉害。当时提到 George Church，他的核心领域是在基因测序领域。那大家在当时进行基因编辑的时候，已经有哪些进展了？为什么您觉得张锋提出的这个想法更有前景，而且我们是可以在基因上写入的？当时在“写”这个方向上，是不是已经有一些科学上的前瞻？

非常对。我觉得科学经常是一个相对漫长、由很多人不断添砖加瓦、最后垒起一座大楼的过程。物理学也是这样，像当年从薛定谔、玻尔到爱因斯坦，最终建立起了完整而伟大的理论物理基础。基因编辑也类似。

我觉得可以从两个点来分享。第一个是，其实最早的基因编辑技术，甚至在我还没有进入 George Church 和张锋的实验室之前就已经存在了，叫锌指蛋白，也就是 Zinc finger。

锌指蛋白技术很早就出现了，因为它是一种可以特异性识别 DNA 的蛋白质。我们可以用这样的技术，像 GPS 一样定位到基因组中的一个序列，然后尝试对它进行书写和编辑。这其实也很有意思。我刚认识张锋、还在 George Church 实验室的时候，就曾经跟他一起合作做过锌指蛋白，那时张锋还没有独立出来。

为什么当时虽然已经有基础，但没有那么大的影响力？

这就有点像当我们只有大哥大的时候，没办法做出非常强大的 App，因为智能手机真正带来了移动互联网的爆发。

锌指蛋白当时我们需要自己做，或者找公司购买，一个蛋白要上万美元才能做出来，而且只能编辑一个位置。当时一个博士生一年的工资可能才 3 万美元，相当于要花一年的工资，才能做一个实验中的小分子。所以成本非常高，做一个蛋白也需要很长时间，我们当时可能需要几个月。

然后从时间和金钱成本上都极高。更要命的是，你经常要设计 3 个、5 个，甚至 10 个蛋白，才有一个能够实现。它的技术稳定性也不高。最终成功做出一个蛋白，差不多要花 5 万到 10 万美元，而且还需要几个月的时间。

对。

从第一性原理来讲，如果这个技术如此费钱、费时，而且不够可靠，你也很难把它标准化、规模化，让它产生巨大的影响力。

这就到了第二点：我们当时为什么要做 CRISPR？因为现有的技术有巨大的局限性，但是这个领域的价值是非常确定的——如果你能够从“读”基因，到“写”基因，再到设计一个基因，那价值会非常大。

所以我们当时看到 CRISPR 的好处是，如果能用一段简单的引导 RNA，合成成本可能只要 10 美元，甚至更低，那么在成本上就有将近 100 倍、甚至 1,000 倍的提升。合成一段 RNA 连一周的时间都不到，从几个月缩短到几天，在时间这个维度上又是 10 倍甚至几十倍的提升。

同时在可靠性上，我们最早虽然也遇到了不少困难，但依然发现 CRISPR 在编辑基因时，几乎每一个基因都有至少将近一半的可能性能够编辑成功。也就是说，从原来设计 5 到 10 个中选出 1 个，变成了 2 个里面就能成功 1 个，甚至每次都几乎能产生一些效果。这又是几倍维度上的提升。

这些因素加在一起，就是数个维度上的巨大提升。所以这就是为什么 CRISPR 真正打开了基因编辑技术规模化、标准化和广泛应用的大门。

您当时是怎么发现 CRISPR 这个技术的？还是说其实您一直在这个领域，有若干个选项摆在这里，是可以看到的？您又怎么知道这条路能走通？还是说当时您的试错成本，比如 10 美元就能做一次编辑，跟锌指蛋白上万美元相比，其实已经是很小的试错成本？我很好奇，您是怎么关注到这个点的？

这个很有意思。第一点，对我们这个团队来讲，一开始确实始于 2009 年张锋给我发的一篇论文。张锋其实在公开场合也提到过，包括你刚才说的艾萨克森写的那本书——当然那本书是以珍妮弗·杜德纳为主角的传记——里面也提到了张锋最早接触 CRISPR 的故事。

我确实是从张锋那封邮件知道这件事的。张锋去听了一个报告，听到一位微生物学家介绍 CRISPR 系统。他几乎是在听到并理解这个系统之后，就给我发了邮件。邮件内容很短，只是告诉我：“看看这篇论文，这是一个非常有趣的系统。”

我看到那篇论文的第一刻，就意识到这个系统可以把编辑基因、书写基因这件事情的成本和时间降到极低，因为它过于简单了。它有一种极其优美、简单的方式，让我只用合成几个 RNA，通过沃森—克里克这种简单的配对关系——从第一性原理来讲，就是越简单的东西越容易实现——只需要 A 对 T、G 对 C，就可以像 GPS 一样精确定位到基因。

而这也正是我们人类每一个细胞中 DNA 复制的方式，就是 A、T、G、C 的配对。CRISPR 完全只需要靠一段小小的 RNA 去配对，就可以完成基因改造。所以我当时就意识到，这是一个可能把我们之前遇到的所有难题全部迎刃而解的系统。

后来我跟张锋见面，马上就聊了起来。我们当时在他的办公室里，一直到深夜，两个人聊了很久，就是想确认：这是一个值得我用整个博士生涯去尝试的技术。

在科研中会遇到很多机会。如果你足够理解自己想做的事情，也足够理解这个领域中最大的痛点和难点，就会发现有些东西值得你花几年的时间去做，有些东西则不确定，或者不值得你花这么长时间。

所以当时第一点确实是因为它有巨大的潜力。虽然还不知道能不能做出来，但我觉得张锋带给我这样一个 idea，我特别认可。因为我们俩一直在想，什么样的技术能够解决这个问题，所以我们非常确定，这是一个极其重要的可能性。

第二点是，当时我跟张锋，包括实验室里很多参与项目的朋友，也都觉得这个想法太棒了，可能只有我们能想到。那是一种科学家特有的、近乎迷一般的自信，甚至可以说是自以为是的自信。我觉得这是年轻时会有的想法，现在可能不会有了。

但其实，正是因为这个技术非常有价值，它能带来的改变是几个数量级的改变。后来我确实需要承认，不只是我们能想到，确实有不同的团队基于微生物学家开创性的生物学基础发现，在技术上都想到了这样一个可能的突破点。

您在 2009 年把整个博士生涯都押到这个技术上的时候，有没有想过，假设这个技术最终不能成功，失败了会怎样？

您这个问题非常好。我当时确实非常幸运。我觉得这也是很多我认识的创业朋友跟我提到的：我在博士第一年到第二年，也就是我在 George Church 实验室和张锋实验室都只工作了几个月的时候，就已经发表了一篇关于锌指蛋白和另一种叫 TALE 效应蛋白的基因编辑早期论文。

当时我们用蛋白质基因编辑工具已经发表了一篇论文，而且我是并列第一作者，跟张锋一起。同时我还有另外一个小课题，也是关于蛋白质基因编辑的。我已经看到结果不错。当时我做的是表观遗传编辑，能够对表观基因组进行基因调控。

所以我在 2010 年，也就是博士读到第二年的时候，就已经非常确定自己应该能够毕业了。

这就类似于创业的时候，已经有第一桶金了，有一个保底。

对，有一个兜底的东西。所以我确实觉得，这并不是简单地说我有多么能够承受无限的风险，更多的是，我的博士生涯很早期就幸运地有了两篇可以保底、而且还不错的论文。

我跟张锋作为并列第一作者的文章，发表在《Nature Biotechnology》，是一个非常不错的杂志。有了这些成果，我应该能够毕业，相当于很早就有了第一桶金。于是我就觉得，不如把后面 3 年、4 年的时间，押在一个很有挑战、风险很大，但可能有高回报的事情上。我觉得这是很重要的一点。

第二点是，我的性格当然也是一个因素，当然也很幸运，同时也离不开张锋的支持。我是最早加入实验室的两三个人之一。张锋作为一个新教授、刚刚成为教授的人，当然可以选择去做风险较高的事情，因为这是他最适合做的事。作为一个学生，我也愿意跟他一起投入。

我觉得我的性格跟张锋的性格相合，也在于我们俩都是被好奇心驱动的人。当然，那个时间点可能也更适合、或者说更允许我们去做这样的事情。我觉得这里面确实有时机的因素。

而且我觉得这里面很厉害的一点是，其实您的两个导师，一个是已经在哈佛大学非常有名望的 George Church，可以说是基因科学领域重量级的教授之一；而当时的张锋，您刚才提到，您遇到他的时候他还是一个博士后，或者刚刚从博士后转为助理教授，可能还在找教职的过程中。

然后您很笃定地选择了一个更加年轻的学者，因为他的方向跟您更契合。我觉得这其实也蛮有魄力的。

对，所以我觉得这是一个很幸运的选择。而且 George Church 和张锋两个人最大的共同点，就是他们有极好的眼光和判断力。我觉得在做原创性、颠覆性的研究中，这是非常重要的。

你不一定真的能够在一件事情被看清楚之前，或者在很多人看清楚一件事情之前，就先想到这是自己应该走的方向。能够做到这一点，是最重要的能力，之后才是执行。

是的，我觉得创业者也需要这个素质。

然后我们刚刚提到，您在 2009 年开始做 CRISPR 相关研究时，后来发现确实不只是你们发现了这件事情。接下来我们讲讲您发现还有谁做出了这些发现，以及你们是不是开始拼论文发表速度了。

是的。这一点在珍妮弗·杜德纳的传记中也有提到。我们在 2009 年、2010 年开始的时候，其实一开始是把它作为一个持续几年的、实验室也好、博士生涯也好，都属于高风险、高回报的大项目来做的。所以我们一开始还真没有那么着急，毕竟科研本来就是探索。

但现在回头看，当时其实应该更着急一些。我后来才意识到，时间和速度也很重要。到了 2012 年，我们已经做出了很好的结果，正准备慢慢地、认真地、尽可能完美地写出一篇论文时，突然在 2012 年 6 月看到了杜德纳实验室在《Science》发表的一篇文章。

他们在体外——虽然只是体外——非常精细地证明了，可以用一个非常简单的引导 RNA 去编程 CRISPR 系统，编辑任意的 DNA 序列。这个概念，他们确实在 2012 年的文章中验证出来了。

虽然大家都知道 CRISPR 这项技术，但当时可能只有几个团队在做这件事。有人在体外实现之后，我们就意识到两点：第一，不是只有我们想到这个好 idea；第二，如果体外有人做出来了，英文叫 “it’s only a matter of time”，那么一定还会有其他人很快想去做人类细胞的基因编辑。

所以我们赶紧开始投稿，不再把文章写到完美。

我觉得很多时候，完美主义是学术界很多人都有的一种情怀和情结。

您的那篇文章最终发表的时候，感觉还是写得很漂亮的。

因为我们确实已经酝酿了很久。但实际上，一个更早、更简单的版本，我觉得已经足够发表了。其实完全可以分阶段，一篇一篇地发，不一定要攒成一个大项目。

当然，我觉得每个人早期的文章都应该尽可能漂亮。但我们当时不仅在第一篇文章中展示了如何破坏和切割一个基因，甚至还展示了如何精确修复一个基因，这放在最后一张图里面。

也就是说，我们当时不仅已经开始进行精确修复和替换，甚至还做了多个靶点的同时编辑。我们其实把早期的 1、2、3 都做了，但可能只做 1 和 2，甚至只做 1，就已经可以先发表了。

不过这也没关系，这就是职业生涯早期需要交的学费。

代价是错过了诺贝尔奖。

这个也很难讲。我觉得诺贝尔奖这类事情比较主观，我们也可以提两句。任何评奖都比较主观。就算我们当时发表得更早，也可能有人认为，我们做的工作是把技术应用起来，而更值得从理论角度褒奖的，是那些开创了理论和基础实验的人。

所以诺贝尔奖应该怎么颁发，有不同的思考和方法。评选标准是人制定的。但我确实觉得，如果我们发表得更快，至少在专利上就不会有那么大的争议了。

然后那段时间，除了您的这篇论文，我印象中张锋的实验室还连续发表了很多跟基因编辑相关的论文。其他的都是哪些方向？

好处就在于，当你有一个底层技术突破之后，就好像如果我做出了智能手机的平台，像 iPhone 一样，那么在上面就可以真正去做无数的应用场景。

我们做出 CRISPR 之后，就开始从两个维度去拓展。一个维度是纵向拓展，深入到具体疾病和具体治疗方法这样的应用；另外就是横向拓展不同的可能性。

比如说，除了 DNA 编辑，我还可以做 RNA 编辑、表观遗传编辑和碱基编辑。所以横向就是拓展不同的可能性、不同的编辑范式。

纵向则是，比如我们当时做了针对肝脏疾病的基因编辑，针对眼部遗传病的基因编辑，以及针对免疫肿瘤进行大规模基因筛选、发现靶点的基因编辑。

所以一旦有了一个好的技术，就可以同时进行纵向和横向拓展。当然，很多这样的工作也都是跟别人合作完成的。

所以其实如果有一个技术在底层实现了突破，它上面就可以延展出非常多的应用，关键还是最底层的那一步。

对，我感觉这跟 AI 一样。你可以做横向拓展，也可以纵向深扎到某一个具体的应用场景。

在你们发表论文的同一天，如果我没有记错的话，您的另一位导师 George Church 也发表了一篇跟基因编辑相关的论文。这是一个巧合吗？

这不是巧合。杂志虽然是一个很好的科学传播平台，但它的时效一般比较慢，所以通常会等一等，看看有哪些相关论文。如果都不错，可能会等所有人的论文都已经投稿、评审过，再一起发表。

也就是说，杂志发布论文的时间本身有一个很长的周期，而且杂志编辑部也会策划专题和系列文章，人为地把相关论文放在同一时间发表。

第二点是，确实有很多不同的团队在独立地推动技术前沿。

在注册专利上，能不能讲一下你们是怎么注册基因编辑专利的？我印象中最后这件事闹得还挺大。

对。现在看上去，甚至有可能专利这个事情最终会打到最高法院。

我分享两个点。第一个是，美国在 2013 年的某个时间之前，专利系统采用的是 first to event，也就是谁先发明，谁拥有专利权；在 2013 年的某个时间之后，它正式进入了和全世界大部分其他国家一样的规则：谁先提交专利申请，谁就获得专利优先权。

但是因为 CRISPR 这项技术出现得比较早，所以它正好处于 first to event，也就是“谁先发明”的阶段。这就导致专利所有权存在非常大的争议和挑战。你需要证明谁先在物理上发明了这项技术，而不是谁先提交了专利申请。

这也是为什么美国后来会改变规则。谁先提交专利申请很容易界定，但谁先发明，就要回到实验记录、公司的邮件、学校的邮件中去查，这是一个非常复杂的过程。

所以第一点是，我们的基因编辑专利之所以这么复杂，是因为一路要从法院打到联邦巡回法院，甚至可能到最高法院，同时还有国会、专利局以及仲裁机构的参与。现在可能已经花了上亿美元的诉讼费，就是因为它的发明时间。

上亿美元的诉讼费？

我的意思是，所有参与诉讼的各方加在一起，应该已经花了上亿美元。但其实这项技术未来的应用价值也是无限大的，或者至少看上去值这么多钱。

第二点是，当时确实有独立的课题组，在不同的时间、不同的地方，甚至有的还不在美国，都在做 CRISPR 基因编辑。这就导致它成为一个非常复杂的诉讼过程。

所以后来美国专利法有了新的规则，就是谁先提交专利申请，专利权就给谁。

我们现在回头整体看一下基因编辑技术。您觉得现在基因编辑可以应用到哪些领域？它整个的应用市场有多大？

这是一个很好的问题。我们可以从三个维度去想。

第一个维度，是对我们个人来讲，也就是每个人、自己的身体。最直接的应用就是治疗疾病，当然也可能有一个更加有争议的话题：是不是还可以用基因编辑来预防疾病，甚至增强你的能力。

但我觉得至少治疗疾病，针对每个人可能患的遗传病和后天疾病，是第一个领域，也就是医学。

第二个维度，是把视角提高到人与环境之间的交互。你可能也听说过，在美国市场上已经有基因编辑的土豆，用这种土豆生产薯片。我们现在去旁边的超市，就有可能拿到一包这样的薯片。乐事就有使用基因编辑土豆生产的薯片。

因为基因编辑的土豆保存期更长，淀粉含量更合理，具有一些很好的特性。这属于农业和周围环境。你可能也知道，有公司在销售经过基因编辑、可以在夜里产生荧光的可爱植物。所以对于周围的环境来说，基因改造和基因编辑也是一个应用方向。

这其中甚至还包括工业生产中的合成生物学。还有人提出过——不知道你听没听说过——用基因编辑改造蚊子。谷歌旗下的一个部门也参与过这个方向。他们希望让蚊子不再传播疟疾等非常重要的传染病，这对非洲和东南亚的热带地区是非常大的问题。

这就不再只是针对人类了。治疗疾病、医学应用是以人为核心；再扩大一步，就是我们所有的环境，包括动物和植物。

第三个维度，如果再扩大一些，就是精神维度，也就是物理世界之上的层面。如果我们能够对大脑进行一些基因改造，思考如何让大脑拥有更强的理解和思考能力，进行精神层面上的基因调控，那么它影响的就不只是身体舒不舒服、吃的东西健不健康，而可能更加超脱于物理范围之外。我觉得这也会产生未来的影响。

精神维度只是一个正在研发过程中的方向，它会有实际应用案例吗？哪怕是 1 到 2 个？

这是个好问题。目前非常好的应用案例还是不多。但举个例子，我确实觉得应该开始研究这件事。

在精神层面上，我们已经有了很多非常重要的技术手段，比如脑机接口。但我们为什么不去思考，人类的进化速度跟硅基生命、碳基生命的进化速度差别这么大？我们似乎完全不在意碳基大脑智慧的进化速度。

硅基智能这么强，AI 这么强；在 Neuralink 这些公司的推动下，脑机接口也进展很快，已经有 9 个人接受了植入。但我们对自身大脑的进化和改造，目前几乎等于 0。这是为什么？

我对这件事的感觉是，第一，我非常感兴趣，想研究这件事情；第二，我觉得我们需要从零开始突破。因为脑机接口中“机器”的部分已经有很多进展和研究，但在我们自身这一部分，实际上还没有那么多探索。

如果要研究基因编辑如何用于精神维度的应用，我们是不是需要先知道大脑是怎么工作的？比如，阿尔茨海默病或者抑郁症对应哪些靶点？人的智力、记忆力又对应哪些靶点？只有知道大脑的工作原理，我们才能对它进行基因编辑。

我觉得有两点。第一，最终肯定需要更好地理解大脑的运作方式，包括如何调控我们的情感、认知和反应。

但第二点是，毕竟这还是早期研究阶段，很多地方甚至还是空白。在这么早期的阶段，我觉得任何探索都值得。比如现在我们可以通过脑机接口或其他技术测定一些神经元的活性，但如果不对大脑中的神经进行基因层面、细胞层面的调控和改造，也很难真正推进这件事。

这就好像你只看一本书，却不去尝试写作，什么时候才能写出一本书？至少得先从写一个段子、发一条小推文开始。

所以我觉得，我们需要开始做一些简单的尝试，哪怕还没有完全理解这件事情。理解本身也是从实践中获得的。

这只能拿病人做测试吗？

不一定。我觉得有各种可能性，不管是先从动物开始，还是从一些更安全的角度开始，都有不同的方式。

甚至可以从更简单的实验室神经细胞模拟模型开始，我们自己也有这样的模型，不是直接在人或者大脑上做。早期电信号记录和脑电信号记录，也完全不是一开始就在人脑上使用的。

很多技术研发，包括现在 Neuralink 使用的电极，最初都不是直接往大脑上用，而是在实验室体外的神经细胞上先做测试。很多后来获得诺贝尔奖的强大技术，也都是先在细胞上测出来，再转到动物和人体上，包括 Neuralink 也是先从动物、猴子开始的。

所以现在按照实现程度来说，基因编辑已经可以治疗部分疾病了，比如地中海贫血症。还有其他一些已经确认、已知可以治疗的疾病吗？

像今年 5 月，也就是两个月之前，世界上第一个个性化基因疗法治疗了一个不到 1 岁的婴儿，叫 Baby KJ，名字缩写就是 KJ。Baby KJ 患有一种肝脏罕见遗传病，后来通过第一个个性化 CRISPR 基因疗法治愈。

这是在宾夕法尼亚大学的儿童医院实现的，当然也得到了加州大学以及杜德纳团队等方面的支持，但使用的技术来自博德研究所 David Liu 教授的技术。

所以我觉得，很多肝脏疾病都能看到非常好的治疗潜力。同时，还有一家以减肥药闻名的公司礼来，最近收购了另外一家使用 CRISPR 编辑手段治疗心脑血管疾病的公司。它们的疗法虽然还没有获得临床批准，但已经在人身上取得了一些初步效果，这也是礼来收购它的原因。

因为这跟心脑血管代谢疾病、跟减肥，是非常相近的领域。所以我觉得在医疗上已经看到了很多很有价值的应用潜力。

但确实，目前这些应用偏向罕见病，包括刚才提到的地中海贫血、肝脏罕见病，以及心脑血管领域的罕见病。

现在用基因编辑技术治疗疾病，脱靶风险还大吗？它已经控制在一个可控范围内了吗？

我确实觉得现在还不能说完全没有脱靶和毒性风险，但已经有很好的方法来控制和预测，包括使用计算、机器学习和 AI 的方法。因为这方面进展不错，但会不会像自动驾驶一样，遇到一些边角场景，也就是 corner case？

比如一个人开到深山老林里面，自动驾驶就不 work 了。这种情况我觉得不能百分之百避免。我们已经有了初步进展，但还不是完全什么都不用担心，可能仍然需要更多研究和探索。

其实我们说基因编辑，除了治病，还有一种是增强型基因编辑。我觉得这可能是整个社会讨论比较多的议题。

比如人的身高，理论上可以通过基因编辑让人长得更高；眼球颜色也有一些已知参数可以控制。未来有哪些参数是我们已知可以改变的？有哪些参数虽然可能可以改变，但我们还不知道它的作用机制？人体的哪些基本参数已经可以用基因编辑来改变？

这是一个非常难的问题。因为我确实觉得，有时候我们目前对自身的理解，反而远少于对外界的理解和控制。

比如我们都快能上火星了，还有一个笑话是，Google DeepMind 的 Demis 曾经说过，10 年之内解决人类所有疾病。那 10 年之后，Demis 自己能不能不戴眼镜？他能不能先把自己的近视治好？

包括帮我把近视治好，我的近视也需要治疗。

对。所以我觉得，人类经常对外界的控制非常强大，但对自身的理解和控制不一定发展得那么快。

对于一些由单个基因影响的性状，比如眼睛颜色、能不能喝酒，我觉得已经有一定理解。能不能喝酒，确实也是由一些基因决定的，主要是一两个基因，很少量的基因就能够解释一部分原因。

比如为什么有些人喝酒会脸红？我喝酒就会脸红，是因为我有一个基因应该是乙醛脱氢酶。酒精是乙醇，它在代谢过程中会变成乙醛，这是一个毒性更强的物质。如果没有很强的乙醛脱氢酶，酒精本身毒性相对低，但醛类物质毒性高；如果乙醛脱氢酶活性比较低，乙醛在血液中的代谢就比较慢，容易产生毒性，于是喝酒就会脸红。

很多亚洲人的乙醛脱氢酶活性比较低。我们的基因每个人有两个拷贝，如果一个拷贝有问题，就容易脸红；如果两个拷贝都正常，就可以喝更多酒。如果对这个基因进行编辑，理论上就可以让一个人更能喝酒，或者更不能喝酒。

我想起了很多基因测序公司。你做完基因测序之后，它会告诉你是不是五音不全、能不能喝酒。基本上，这些已经研发出来、基因测序可以告诉你的答案，是不是就可以用基因编辑技术来控制？

或者说，它们是否已经有了很好的基础，让我们用基因编辑，甚至用更温和的方式去改变？因为我们也可以做 RNA 编辑，不一定非要做强力、永久、可遗传的改变。

至少我们可以用 DNA 或 RNA 这类编辑手段，帮助我们调整、或者更好地调控自己的身体状态，包括你说的这些改变。我觉得这都很有可能，也有潜力实现。

但具体实验还涉及一些技术问题。比如某个测出来的性质，如果跟免疫状态有关，涉及你是不是容易过敏，那它的难度可能会大于“能不能喝酒”，因为这会涉及全身很多细胞。

喝酒可能主要是肝脏中的一些细胞负责代谢酒精，而且刚才我们提到，肝脏本身在罕见病上已经有了一定突破。有一些领域因为技术更成熟，而且需要改造的细胞更加特定、更加简单，可能会更快实现。

但整体来讲，那些基因测序公司声称能够测得很准的东西，我觉得很多其实也不准。比如它经常说我好像对咖啡不敏感，但我其实对咖啡很敏感。我觉得它们测了很多声称可以测的东西，包括智商。最近有很多公司说可以测智商，我觉得这要么是噱头，要么就是测得不准。

如果要改变这些基因，现在是由专业医疗机构来做吗？

因为我们刚才回顾基因编辑以及您写论文的时候提到，现在整个技术成本已经降得非常低了。市面上可能已经可以买到用于教学或者业余实验的 CRISPR 基因编辑套件。

那是不是说，如果我有一些生物学基础知识，想在家里做这个实验，也可以自己做？

短期之内还比较难。第一点，你经常能买到的 Kit 小套件，各方面的纯度都还比较低。这就好像你确实可以在家里做一些小实验，但如果要在自己身上进行编辑，就需要那个东西特别干净、特别安全。

就好像你在街上随便捡了一个热狗，我也不敢吃。所以这是第一点。

第二点是，很多时候你能够设计出一个基因编辑工具，跟你能不能很好地调控这个系统，还取决于你能不能把 CRISPR 蛋白、RNA 之类的东西送到需要改造的细胞里面。

这就像我可以做出很好吃的东西，但没有 DoorDash，也送不到你家，因为你今天没法出门。所以递送，把它送到正确的细胞里，非常重要。

递送有多难？现在是不是仍然是最难的环节？

因为你还要定位，要找到正确的位置，而且还要避免它去不想去的地方。就好像我们现在在肝脏上取得了一些进展，但不代表就能把它送进大脑。

所以我觉得递送是第二个很难的点，而且目前来讲，就算是最好的药厂和实验室，也还没有完全解决，还需要继续研发。

这就是为什么如果 DIY 的话会比较难。

最后一点是，目前基因编辑系统的优化过程仍然需要多个步骤。比如脱靶效应、目标靶点的编辑效率，以及设计是否能够在细胞中产生很好的表达，都有很多环节。

环节太多，一个人想掌握其中所有的技术细节，靠传统手段并不容易。但 AI 可能是突破这个瓶颈的一种可能性。

对。就像我之前不太懂法律，但我在 GPT 上问一问，可能感觉自己也挺懂了。

对。

我们之后可以聊一聊您跟王梦迪教授、谷歌 DeepMind 一起开发的 CRISPR 大模型。在此之前，我还是想把基因编辑这一部分问完。

即使有这么多限制条件，假设未来有一些人还是想用增强型基因编辑技术去改变身体的一些参数，您觉得这件事在未来社会里可能发生吗？

我觉得很可能会发生。

第一个原因是，我之前看到过一本杂志，可能是《时代》杂志，也可能是其他杂志，做过一个调查，调查不同年龄段的人有多愿意接受基因改造。主要应该是对欧美人群的调查，但我觉得可能全世界都是这样。

越年轻的人，比如 20 到 30 岁、20 岁以下，以及 30 到 40 岁这个阶段的人，越能够接受、也越愿意想象一个可以进行基因编辑的世界，也更愿意接受对人类自身进行基因改造。

从这个趋势来看，整个社会对这件事情的接受程度可能在不断提高。

第二点是，刚才我们提到的各种技术也在突破。一方面，我们越来越理解哪些因素可能影响身高、吃东西后会不会变胖、能不能喝酒，以及肌肉状态；另一方面，技术也在不断成熟，从编辑什么、怎么编辑，到怎么递送，以及怎么产生安全的试剂。

我觉得这些技术的推进速度会越来越快，再加上 AI 的迭代，未来很可能会出现一种既能做、也有人愿意做的事情。

所以我觉得，现在整个人类科技的发展确实非常快。一方面我们看到 AI，也就是你说的硅基智能，它的智能正在迅速提升；另一方面，人类要怎么跟上硅基智能的速度，未来改造人本身会不会也成为一条主流路线？

这项技术在获得诺贝尔奖之后，您觉得基因编辑还有哪些重大突破？比如从 Cas9 到 Cas12、Cas13 和 Cas14，这些核心系统的差异是什么？这个技术还有哪些根本性的飞跃？

我现在看到的好像还是您写的那篇 Cas9 论文，应用到现在为止仍然是最广的。

技术层面上，我觉得可能要从两个方向讲。

一个是，对 DNA 的 GPS 定位和编辑技术来说，最重要的突破究竟在哪里？CRISPR-Cas9 的突破在于，它把一个需要不断迭代、非常费力的蛋白质工程问题，变成了合成一段小核酸就能够完成的事情。

所以范式的改变才是核心。从其他蛋白质到 Cas9，这是一步飞跃。但从 Cas9 到 Cas12、Cas13，我觉得更多是我们所说的边际改进，或者增量式创新，而不是底层范式的革新和彻底改变。

这也是为什么目前 Cas9 本质上仍然是应用最广泛的工具，也是很多应用层面的基础。但在一些特定场景中，这些渐进式、更加丰富的工具也有自己的应用价值。

第二个原因是，我确实觉得最终可能会出现这样一个场景：我们把基因编辑理解为一种技术，最终如何在第一个范式改变的基础上，让它能够在不同场景中被安全、有效地应用。

这里面确实还需要技术开发。比如对大脑的改造，也许不能简单使用现有的 CRISPR 系统。我们最近刚刚获得资助的一个项目中，发现人体自身线粒体中有一个可能能够进行基因编辑的蛋白质—RNA 结合技术。

也许我们未来可以通过调控线粒体中的一个特别的、内源性的蛋白质—RNA 系统来进行编辑。它的逻辑和范式与 Cas9 相近，但可能会推进到下一个巨大的应用场景，也就是神经和大脑系统的编辑，可能具有巨大的价值。

可以延缓衰老吗？

这是我们的希望。但对于很多未知领域中的技术突破来说，可能只有它们才能真正突破 Cas9 这样的技术范式。

Cas9 目前已经能够做到很多事情，但它也有完全做不到的场景。比如现在很少听说 Cas9 能够对神经系统进行高效、有效的基因改造。很多人说可以用 CRISPR 做衰老研究，但在大脑中还没有看到临床进展。

所以我觉得，在这些目前非常难以实现的场景中，可能会产生新的范式，也需要新的范式。我们应该去思考一些 CRISPR 现在完全无法处理的场景，在这些场景中，也许会产生新的关键突破。

它也许会在 Cas9 的基础上产生真正有意义的迭代，而不只是渐进式的迭代。

太有意思了，我期待您线粒体项目的新进展。

谢谢。

我知道您跟谷歌、DeepMind，还有普林斯顿大学的王梦迪教授一起做了一个 CRISPR 大模型。您可不可以讲一下，当时是一个什么样的想法？它主要解决哪些问题？

这也是我们最近刚刚发表的工作，叫 CRISPR-GPT，也算是借了一下 OpenAI 的热度。

但其实这个工作最开始是我们跟普林斯顿大学王梦迪教授和 Google DeepMind 合作，开发出的一个基因编辑 AI 智能体，也就是 AI Agent。

它底层有一个专门为基因编辑任务制定的 benchmark、评测数据集，以及经过专业领域微调的模型。但真正重要的一点是，我们不仅有 benchmark 评测集和微调后的大模型，还在上面构建了一个能够完整帮助你执行基因编辑设计、执行和分析工作的 AI 智能体。

CRISPR-GPT 本身能够帮助你更加自动地完成完整的工作流程，是一个 AI 解决方案。

它主要解决哪些问题？

因为我们刚刚在讨论能不能在家做基因编辑时，您提到有三点不行：一个是环境问题，第二个是递送问题，第三个是专业知识体系。您觉得 CRISPR-GPT 主要帮助哪几个环节？

它主要帮助的确实是最后一个环节，因为这是一个更偏重知识和专业壁垒的难点。

CRISPR-GPT 集成了大约 11 年来，整个领域中很多跟我们关系比较好、愿意分享数据的基因编辑科学家的知识，包括张锋本人，也包括 Arc Institute 的 Patrick Hsu、Samantha Konermann 等科学家。他们分享了很多真实世界中的基因编辑知识和 know-how。

你可以理解为，我们把这些专家的知识和能力蒸馏到了一个大模型中，变成了 CRISPR Llama。当时因为 Meta 的 Llama 是最好的开源模型，现在当然也会使用其他开源模型。

我们把专业级知识蒸馏进 Llama 这样的开源大模型之后，通过 fine-tuning 和强化学习，也就是 reinforcement learning，跟王梦迪教授和 DeepMind 一起做成了 CRISPR Llama 基座。

在这个基座上，我们使用这些专家的能力，帮助任何使用 CRISPR-GPT 智能体的用户理解如何设计实验、指导实验中的每一步流程，以及拿到结果之后如何分析。

它本身可以理解为基因编辑领域的 Cursor。程序员使用 Cursor，就是在上面编写程序，有问题就问，遇到问题它会帮助你解决，甚至还能帮助你部署成一个完整产品。

CRISPR-GPT 则是当你做基因编辑时，仿佛身边站着一个张锋。你不需要真的让张锋通过 Zoom 指导你，也不需要他一直站在身边。你只要用 CRISPR-GPT 设计实验、设计 RNA，它就会调用专业领域的知识，告诉你应该怎么办，帮助你设计 RNA、蛋白质和实验流程。

相当于身边站着一个基因编辑领域的大牛。

对。

现在整个大模型领域里，幻觉是一个非常严重的问题。当你们要提供专家型、知识型输出的时候，如何避免幻觉？尤其是涉及基因编辑这样的专业领域。

这是个特别好的问题，我可以分成三个点讲。

第一，刚才我提到，我们把很多专业领域的知识聚焦成了一个标准集，叫 benchmark，也就是 Genome-Bench。我们用真人数据，尤其是专家级的高质量真人数据进行强化学习之后，发现了一个很有意思的现象：这会极大降低模型的幻觉。

比如在评测时，我们把一部分 benchmark 数据留出来，不用于训练，而是专门用于评测。我们发现，如果跟 Llama、GPT，甚至 Claude 比，它们经常会出现幻觉，或者给你一堆答案。因为它们也不知道你真正想做哪一个方案，可能会告诉你 A、B、C 三种方案。

但经过强化学习后的 CRISPR Llama 会非常有主见、非常坚定，能够告诉你哪个是正确选择，也就是说幻觉会减少。

是不是因为你们在训练中给它的验证标准非常清晰、确定？

对，因为我们用的都是真实专家知识。

第二点，智能体的好处是，我们会设计成类似一个小团队，先在内部讨论。智能体之间会相互讨论。

比如其中一个智能体基于 CRISPR Llama，另一个智能体可能基于 Claude。让它们相互讨论之后，我们还会有一个叫 Critic 的角色，也就是审核员，最后把信息综合起来，再审核一遍。

这其实也是目前 GPT-5 或者一些最新智能体研究中会使用的方式：专门用一个智能体做 grounding 和审核，以降低幻觉。我们也用到了这样的技术。

对，我觉得你们这个思维还挺超前的，因为其实你们现在已经把这个模型跟 Agent 完成了。

我们的实验室自己也做实验，也做 AI 的智能体和模型应用。我们最终确实也在实验室中进行了真实世界中的实验验证，帮助我们更好地把实验验证的经验反馈到我们的设计中。也就是说，我们不只是在电脑上写代码，真的还把 CRISPR-GPT 在做这个过程中的结果让一个真人去做实验验证。这样也帮助我们降低幻觉，因为我们可以真的通过实际编辑一个基因、改造一个细胞的效果，来帮助我们理解智能体的缺陷在哪里、问题在哪里。所以我觉得真实世界的反馈是最后一个关键因素。

我们认为它可以做得更好，但我不敢说已经达到百分之百。

您觉得它的准确率大概有多少？

这是个好问题，目前我们还不知道。但现在已经开放了 Beta 测试用户申请，每天有上百个人在申请账号。我们希望通过持续向更多 Beta 用户开放申请，在真实使用中不断迭代，最终告诉我们它到底有多可靠。

最后一点是，在我们自己的实验室里，如果新来一个博士一年级学生，或者暑期本科生、中学生，我们已经不再只是让他们去找高年级学生学习，而是让他们跟 CRISPR-GPT 学习。

有意思。

对，我们自己内部非常相信它。我自己也是用户。

这个项目是什么性质？比如是开源项目、商业项目，还是其他性质？大家申请需要付费吗？

不需要付费。我们的动力实际上是帮助自己的基因编辑做得更好。

我希望每个学生身边都站着一个基因编辑领域的大神，能够得到指导，而不需要我每天 24 小时、每周 7 天都给他们回信息、站在他们身边。

所以我们一开始确实是从纯研究角度出发做这个项目。

我觉得很有意义。它可以帮科学家节省很多时间，也可以帮助顶级科学家不断辅导新人、培养更多更好的人。

我们之前还聊到过大模型和 AGI 的 5 个层次。第一个可能是对话者，也就是 ChatGPT；第二个是推理能力；第三个是 Agent。我们在提到第四个层次时，希望大模型能够成为 innovator，也就是创新者，希望它能够提出一些人类没有想过的创新解决方案。

您觉得这个模型已经达到能够想到一些人想不到的方案的程度了吗？还是说它目前仍然只是现有知识和技术的压缩、蒸馏？

这是个好问题。

第一，我觉得目前大部分智能体确实更多是在进行压缩、蒸馏，以及把人已经能够完成的工作规模化、自动化。比如让我读 1 万篇论文，这是一件很慢的事情，但 AI 读就不需要我亲自完成了。

我觉得，类似你说的第三层 L3，或者向 L4 发展的阶段，也正是为什么我们希望让更多人使用这个智能体。我们需要让更多科学家在使用过程中产生反馈，让能力不断迭代，希望最终能够达到 L4，也就是创新者的层次。

当然，我觉得做一个初创公司可能是把一件事情规模化的最好方式，但我们同时也开源了基础版本的 CRISPR-GPT，所有 benchmark 部分也全部开源。

因为在这么早期，我们不希望它只是一个纯商业项目，而是真正公开分享经验。我觉得科学领域一定需要更多开源，也需要更多社区力量参与进来，一起推进。

同时，在一些具体场景中，也许可以用商业化的方式让它变得更可靠、更规模化、更深入。但我觉得，想达到创新者这一层，关键就是让第三层的这些智能体真正被大家使用、不断迭代起来。

是。我觉得下次有机会，也可以跟王梦迪教授聊一聊。

现在有一些团队开始在预训练阶段就引入强化学习，希望通过这种方式让 AI 产生自己的想法和创新型知识。我觉得这可能是大家正在验证、但还不知道结果的方向。也许 OpenAI 的一些小团队已经知道验证结果，但至少目前还没有公开看到最终结果。

我觉得这个方向很有意思。其实我们现在不仅在做基因编辑智能体，也在做干细胞智能体、衰老智能体，以及很多其他方向的智能体。

干细胞和衰老智能体是另外的模型吗？

是另外的模型，也是另外的智能体。

我们的想法是“授人以鱼，不如授人以渔”。我们希望通过建立不同专业、不同场景中的智能体，走通一条更强大的路径，让大家都能够在不同领域建立智能体、进行迭代，形成类似 infrastructure，也就是技术基础设施。

所以我们也在跟不同的实验室合作。比如干细胞智能体的开发，就是跟斯坦福大学干细胞领域非常优秀的临床医生 Matthew Porteus 和 Joseph Wu 合作。

您觉得我们可以用 CRISPR-GPT 来帮助编辑阿尔茨海默病的主要生物标志物吗？要不要用一个例子讲一下，这个模型是怎样帮助科学家完成这件事情的？

可以。

如果我想知道，携带 ApoE 基因 4 型变异的人更容易患阿尔茨海默病，风险甚至会高出 40% 以上；如果是 2 型，则具有保护作用；3 型就比较正常。

如果我想理解这些基因变异的作用，甚至未来找到一种方法，把 ApoE4 变成 ApoE2，让自己不那么容易患阿尔茨海默病，那么在 CRISPR-GPT 中，第一步就是输入：“我现在要进行 ApoE 基因编辑，目标是把 ApoE4 变成 ApoE2。”

你把这样一段自然语言输入进去，它就会先生成一个 workflow，也就是工作流程。它会先帮你规划这件事需要完成的 1、2、3、4、5 个步骤，然后询问你这些步骤是否合理。

如果你是新手，可以说“我相信你”，然后开始执行。如果你是专业用户，可能会说“我还想多加一步，我希望尝试 3 种不同的脱靶效应预测方法”。如果你很了解这件事，就可以继续跟它交互，深度定制整个计划和 workflow。

一旦你确认，CRISPR-GPT 就会开始一步一步执行工作流程。但在执行过程中，它依然会展示进展。

比如第一步选择使用 Cas9、Cas12 还是 Cas13，它会根据你的任务和对基因编辑知识的理解，先选择工具。它可能会告诉你：“我认为 Cas9 是最好的工具，而且应该使用碱基编辑，因为你是要把一个 allele，也就是 ApoE4，变成 ApoE2，而不是编辑一大批基因。”

如果你觉得合理，就可以跟它确认。这些操作都是用自然语言完成的。如果你觉得有问题，比如说“不对，我想用引导编辑，因为我想用一个更新的技术”，也可以直接告诉它，它会马上根据你的意见调整。

因为 CRISPR-GPT 智能体中有一个叫 state machine 的状态记忆能力，它能够理解你已经进行到了哪一步，并相应地调整后面的内容。比如如果你选择了引导编辑，它就会针对引导编辑优化后续的脱靶预测流程。

接下来它会设计引导 RNA。GPT 或 Claude 本身并不懂如何设计 RNA 和蛋白质序列，但智能体会理解，这一步需要调用外部模型，甚至可能调用我们实验室专门优化的神经系统模型，帮助设计出最有可能成功的方案。

它通常会给你几个 option。比如设计 3 个 guide RNA，它会把这 3 个设计列出来，说明为什么哪个最好，并给你一个容易理解的图表，告诉你每个设计的预测效率、使用了什么预测方法、脱靶效应的可能性有多大，以及为什么这个基因编辑位置更好。

它也会解释为什么给出这 3 个建议，每个方案的优劣是什么。你可以继续选择，也可以说“这 3 个都不错，我准备做 3 次实验”，然后继续执行。

后面如果你想进行脱靶预测，它甚至可以告诉你建议使用哪种方法，还可以让你查看相关论文和 GitHub 上的代码。每一步都可以跟它交互，也可以进行定制，大概就是这样的流程。

真的是手上有一个大师，手把手教你。

对。

您觉得未来我们真的有可能去编辑阿尔茨海默病的生物标志物，比如 ApoE4 吗？在真人身上有可能实现吗？

我们知道，携带 ApoE4 基因的人患阿尔茨海默病的可能性很高，但它也不是一定会患病，只是一种相关性。现在很多人可以检查出自己是否携带这个基因，也会有疑惑：能不能把它清除？您觉得什么时候可以真正进入人体，做这样的实验？

我觉得，因为阿尔茨海默病涉及神经系统，现在越来越多证据表明，它甚至可能通过免疫调控来理解，也就是一个神经免疫过程，来增强或降低患病风险。

这里面有三个点。

第一，因为刚才我们说到，它的完整机制还没有完全弄清楚。我觉得现在去做编辑，最好先更好地理解它的机制。

举个例子，如果最终发挥主导作用的不是神经元，而是小胶质细胞或者其他免疫相关细胞，那么你就会知道，不应该去编辑神经元，而应该去编辑小胶质细胞等更加跟神经免疫相关的细胞类型。这是第一个点，也就是知识层面的门槛。

第二是递送手段和有效性。如果能够精确编辑目标细胞，当然更好。因为 ApoE 可能在肝脏中承担脂质代谢相关功能，你不一定希望、也不一定需要在肝脏中进行大量编辑。

所以我觉得这里面还有一些技术门槛，尤其是递送上的门槛，需要解决之后才能实现刚才说的情况。

第三，CRISPR 本身也可以帮助我们理解其中的机制。最终，也许正是通过 CRISPR，我们理解了 ApoE4 的具体机制，知道蛋白质的哪个位置比较重要。这样就有可能通过编辑另外一个位置，降低 ApoE4 带来的风险。

所以最后有可能通过一个小分子药物、一个小核酸药物，而不是基因编辑来解决问题。我觉得真正的解决方案需要综合考虑。

CRISPR 可能是一个很好的工具，帮助我们理解基因功能；但最终也许通过一种更简单、更安全、更容易递送的化学小分子或小核酸，就能解决这个问题。

这样不是更好吗？

对。

现在基因编辑已经可以治疗一些疾病。我不知道，在接受基因编辑治疗的病人中，有没有出现其他显著的副作用？

因为我们知道一个基因负责什么功能，但可能不知道它还负责其他功能。之前贺建奎编辑的那两个婴儿，不也是出现脱靶了吗？

如果真的出现副作用，后果会是什么？因为我们并不理解基因组中每一个基因的功能，甚至同一个基因，编辑不同的位置，效果也不一定完全一样。

所以如果我们不能很好地控制和预测脱靶效应，风险很多时候就会处于未知状态。这也是为什么我觉得，通过更强的 AI 驱动能力去优化这件事、更好地预测风险，非常重要。

第一点是，有很多东西现在无法预知。第二点，一方面，我们可能需要更强的基因编辑功能；如果一个人已经得了晚期肿瘤，确实属于不得不做、死马当活马医的情况，那么用基因编辑的细胞治疗方法去尝试，我觉得是可以的，因为我愿意承担这个风险。

但如果像阿尔茨海默病这样，它只是一个风险，我还不一定会得，即使得了，后面也可能有药物延缓，或者通过锻炼精神和身体来延缓，那么在这种场景下，我确实不觉得一定要推动基因编辑。

第三，即便我们希望在一些重要场景中使用基因编辑，也可能只是先用它理解机制，之后使用更加安全、更不容易脱靶的小核酸，甚至非药物形式来帮助治疗。这也是很可能的路径。

有可能创造出人类未知的新病毒吗？

本质上还是比较难的，因为病毒自身的进化能力也很强。与其靠一个人认真设计一个病毒，不如说病毒自己不断进化，过两年也可能出现一个很厉害的病毒。

或者，比如被编辑过的婴儿体内出现人类未知的蛋白。

对，这倒是一个很大的挑战。

我之所以觉得对人类进行基因编辑需要非常谨慎，尤其是某些编辑可能会导致遗传，而不是针对一个病重、确实为了挽救生命的人。

如果一个相对健康的人，甚至是一个相对健康的年轻人，一旦被编辑，影响的可能不仅是这一个人，甚至还会影响他的后代。这种我们称为可遗传编辑的事情，非常需要不断讨论和思考之后才能做决定。

因为你要考虑，会不会引入从来没有出现过的东西。当然，我们也不应该一棒子打死，认为绝对不能做。也许碳基生命也需要更好的改造，或者至少需要更好地理解自己。

理解自己的方式当然也包括进化。进化本身就是人类不断变异、不断演变的过程。如果我们有一种可能性，能够更好地让自己实现某种意义上的进化，也许不应该直接认为这件事情不应该发生，或者不可能发生。

但我觉得，应该在非常清晰、非常谨慎的场景中，去做这样的尝试。

您觉得当年贺建奎私下编辑婴儿、人类胚胎的事情，有触发监管、让整个领域放缓吗？还是说它并没有对这个领域产生很大影响？

这是个好问题。我自己可能不太确定答案，这里面可能也有地域性的理解。

我觉得在中国，这件事可能确实产生了更多影响。我也能够理解，为什么会出现这些争议，为什么有人会去做这件事，以及为什么我们不应该认为这件事情可以随便做。

您刚开始在基因编辑领域工作的时候，曾经跟这个领域的两位传奇人物张锋和 George Church 都合作过。您觉得从他们身上学到的最重要的特质是什么？

我觉得可以总结成三点。

第一，做创新研究，就像《三体》里说的，要多想、要敢想。你需要能够在别人都说应该去北边的时候，敢于说“我为什么不去南边看一看”，真正独立地思考很多事情。

在所有人都做 A 的时候，敢于思考 B 的可能性，这是非常重要的能力。我们说起来很容易，但真正做起来其实很难。

第二，理解快速试错的能力很重要。快速试错就是犯错，在学术上也要快速试错。或者说得更准确一点，是要敢于犯错，但要确保自己是在快速犯错，而不是慢慢悠悠地犯错。

第三，要有客观、批判性的思维，需要有自己的底线。人不能太容易被别人影响。我觉得这是一个很重要的点。

他们两个人都有自己的信念和底线，也能够做出自己的判断。我觉得这同样非常重要。但这也是每个人都需要努力做到的事情，它可能不仅适用于科学，而是适用于更广泛的领域。

您怎么看 George Church 做很多比如复活猛犸象这样的项目，以及支持很多非常激进、大胆、前沿的科学研究？有些研究甚至在道德和伦理的边界之间徘徊。

我看到过一家公司的页面，上面有人说是 George Church。我还觉得这家公司看上去有点像骗子公司，专门去查了一下，发现他确实在上面。我也觉得 George 的路线可能比较“野”。

我觉得部分原因是，他可能已经到了职业生涯的某个阶段。他不是早期，甚至也不是中期，而是到了更晚期的阶段。当然，他自己的弟子也很多。我在那里的时候，他就有将近 100 人的巨大实验室，可能是整个哈佛医学院最大的实验室。

做的东西多了，难免会有鱼龙混杂、难以筛选的地方。

第二点，我觉得 George 确实很敢想。他可能是我见过的相对最敢想、而且敢想之后也敢做的人之一。这也跟他的职业生涯发展阶段有关。因为他周围有很多人，他也是一个很大的实验室，所以各种各样的人都愿意跟他合作、做一些事情。

第三点是，在我个人跟他接触的过程中，我觉得 George 整体上是一个比较愿意支持别人的人。

我也看得出来。我其实遇到过很多他的学生，在做一些商业上的事情，也都得到了 George 的支持。

对。有些人比较倾向于 say no，George 可能更倾向于 say yes。所以我觉得这三点可能让他产生了一些争议。

张锋和 George 不仅在学术上成功，在商业上也很成功。我觉得做学术和做商业，底层逻辑是相通的，但方法上还是有一些不同。

您觉得他们思维方式的厉害之处是什么？

从观察角度来说，他们的成功之处有几个方面。

第一，他们确实会寻找跟自己互补、而且专业的人来做事情。像张锋当时做制药的时候，公司的 CEO 往往不是由张锋自己担任，因为制药行业需要积累，跟 AI 行业不一样，而且它是一个强监管、长周期的行业。

所以他会寻找以前有创业成功经历、更加理解制药流程的人来做公司的 CEO，或者至少一起做这个公司。George Church 也经常这样做。

第二，他们非常理解，想要把事情规模化，还是需要资本和商业上的支持，才能做得更好、更快。毕竟你需要让飞轮转起来。

所以他们都非常重视跟资本合作和对接。你不能每天只待在自己的实验室里，只想着研究上的事情，就能够像你说的那样在商业上取得成功，还是要走出去。

了解。特别好，我今天学到了很多。您还有什么想补充的吗？

最后一点，我确实觉得，现在是一个充满机会和挑战的时代，有很多好消息，也有很多坏消息，危与机并存。

当然，我不觉得人类可以一下子就过渡到第五层 L5 之类的阶段，但哪怕只是逼近更高层级的智能，我们也确实需要让 AI 更多地跟真实世界进行交互和对接。

同时，我们也真的需要思考，人类自己作为碳基生命，应该怎样改变和进化。我觉得这两件事情，我们现在想得都还不够多。

所以刚刚您在讲 George 的时候，我就在想，他可能在底层思维上，已经想清楚了人类自身进化，以及哲学和价值观层面的一些问题。

硅基智能正在快速进化，但人类作为碳基生物，仍然是 2,000 年以前的身体。我们其实也需要进化，但究竟怎么进化，用什么手段，是更激进还是更温和，我觉得这涉及很多非常底层的讨论，既需要基础知识，也需要哲学层面的思考。

对，而且我觉得也需要有人去做尝试。这也是我自己努力往这个方向做的原因。

想法总是会有很多人提出，但真正做出来，才能产生最大的价值。我的一个优势是，我在跟王梦迪教授和很多机器学习领域顶尖科学家合作的过程中，理解了更多 AI；同时通过 George Church 的指导、研究和努力，我也学到了更多生命科学的知识，以及思考和研究的方法。

所以我确实非常希望，有更多资源和更多人能够一起进入这个方向，包括更多的思考。我自己也希望全力朝这个方向努力。

好，特别棒。感谢您。

谢谢。