雨珊
对生物医药行业有所关注的朋友可能会注意到，从2025年开始，体内CAR-T这个方向突然火了。CAR-T细胞、CAR-T疗法，被称为价格百万元的抗癌自体细胞药。全球头部的跨国药企，包括阿斯利康、艾伯维、吉利德、BMS等，都开始密集出手，以数亿到数十亿美元的金额收购那些还没有产品获批上市、核心管线产品还处于临床1期、2期甚至临床前阶段的体内CAR-T公司。
进入2026年之后，这股热潮还在继续。以减肥药替尔泊肽闻名全球的礼来，已经连续两次出手收购体内CAR-T公司。最新的一起交易发生在刚刚过去的4月20日，这笔交易总金额最高可达70亿美元，其中包括32.5亿美元的预付款。被收购公司Colonya本身还没有上市产品，最领先的管线CLN幺零幺零是一款面向复发难治性多发性骨髓瘤的体内CAR-T疗法，目前还处在临床1期阶段。
但与此同时，很多听众可能更熟悉的还是体外CAR-T。这类疗法已经在美国和中国都有多个产品获批上市，价格不菲。在中国，一针的定价高达百万元人民币；在美国，通常一针的定价在50万美元上下。
大家好，欢迎收听《硅谷101》，我是雨珊，今天和我一起主持的还有泓君。我们今天非常荣幸地邀请到Eureka Therapeutics的创始人兼CEO刘诚博士，作为本期节目的嘉宾。先请刘博士和我们的听众打个招呼，也做一个简单的自我介绍。
刘诚
大家好。我所在的公司Eureka Therapeutics从2014年就开始做CAR-T了。我们主要专注于用CAR-T治疗晚期实体瘤，做到最前沿的当然是肝癌，目前在美国处于临床2期，近期内会进入临床3期。
我个人早年也是做多发性骨髓瘤的，不过做的是体外CAR-T生产。这个产品现在在BMS的两个项目都处于临床3期。体内CAR-T，我认为又掀起了医药行业对CAR-T的第二次热潮。第一次热潮大概是在10年前，我觉得这次热潮会对CAR-T领域带来非常积极、正面的影响。
雨珊
CAR-T被很多人看作可能改写癌症治疗，甚至改写整个细胞治疗产业的一种技术。而体内CAR-T为什么会在今天突然成为大药企争相下注的新战场？
首先，我想用一个最基础、但可能也是最关键的问题请教刘博士：CAR-T到底是什么？
刘诚
这个话题特别有意思。我想先从哲学领域去解释什么是CAR-T。
大家都知道，对于癌症治疗来说，药物治疗实际上是一个外界因子。现在我们知道的化学药、生物药，包括抗体、ADC等，都是用外力杀死肿瘤细胞这样一个基本思路。
CAR-T说到实质，就是用患者自己身上的免疫细胞，借助人的力量去进行基因改造，增强它的一些功能，再用病人自己的免疫细胞来治疗病人自己的癌症。这个观念本身就是一场革命。
这个概念就是“解铃仍需系铃人”。癌症本身是自体细胞变成了致病源，用外力去治疗，终究有很多局限性。为什么大家对CAR-T这么热衷，认为它不能说是终极、但接近终极的治疗方法？它核心的思想内核，实际上就是最终要靠病人自身免疫系统的激活和改造，把自己的病治好。
从操作上来说，它跟其他医药有一个截然不同的地方：它不是一个药。大家一想到药，就会觉得是装在瓶子里的一个东西。CAR-T本身是细胞治疗，是用一个活的免疫细胞去杀死一个活的癌症细胞，所以它不是装在瓶子里的一个死东西，也不是一个化学成分。
另外一个层面的概念是，它要通过最新的基因编辑技术，来赋予、改造病人本身的免疫细胞。我倒过来讲，为什么患者自己的免疫细胞不会主动进攻癌症细胞？核心原因是，癌症是我们自己的细胞变成了癌症细胞，而自身免疫系统不会自动攻击自身细胞。
患者的免疫细胞看不见癌症细胞。还有一种可能是，即使它看得见，但由于各种各样的原因，它的免疫原性被抑制了，也会无能为力。
CAR-T通过基因编辑赋予两个功能。第一个，是让病人自己的免疫细胞看得见癌症细胞。这是通过赋予它一个经过编辑的抗体基因来完成的，这个抗体能够识别癌症细胞上的一个靶点。
第二个功能是，它看见癌症细胞以后，还能够不被抑制。这也是通过基因工程改造和编辑的手段来完成的。这就是CAR-T治疗的实质。
雨珊
CAR-T如果翻译成中文，叫嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。刚才刘博士也提到，CAR-T做基因编辑的目的，是让我们自身的免疫细胞可以识别体内的癌症细胞。这里面加入的是一个抗体基因，用来识别靶点。
对于不太了解抗原、抗体以及靶点这些概念的听众，我们怎么帮助他们理解呢？
刘诚
我们把这些专业术语都抛掉。你可以把CAR-T想成一艘军舰，它得有一个导航系统。这个导航系统就是嵌合受体，或者说抗体。
这个嵌合受体是通过赋予它一个抗体编辑基因来实现的，它的目标是引导这个细胞找到癌症细胞。怎么找到癌症细胞呢？就是这个抗体能够看见癌症细胞膜表面表达的一个蛋白，我们把它叫作靶点。这个靶点也被称作抗原。
雨珊
现在我们看到，有很多已经上市的产品是体外CAR-T技术，也有很多大型药企押注体内CAR-T公司。能不能请刘博士讲解一下，CAR-T这项技术经历了哪些变化，为什么会一步步发生这样的变化？
刘诚
10年前开始火起来的CAR-T，它的制作过程是这样的。
首先，把病人体内的免疫细胞用一个叫leukopheresis的方法提取出来。这个方法在临床上是非常普遍和常规的操作。病人躺在病床上大概两个小时，旁边有一个仪器接到静脉里，血液在机器里完成体外循环。机器在这个过程中，把患者体内的免疫细胞分离出来。
在实验室里，再通过一系列方法对它进行基因编辑，赋予免疫细胞识别癌症细胞靶点的功能，同时也让它在识别以后能够杀死癌症细胞。
第三步还要扩增，因为它的量不够。在体外大概能够扩增10倍到100倍，然后再把它送回医院，用静脉回输的办法送还到病人体内。被基因改造过的免疫细胞通过静脉进入血液循环，就可以去寻找癌症细胞，主动杀死癌症细胞。
在过去10年里、体内CAR-T完成之前，我们把它叫作体外CAR-T。它出现以后，医药行业有一个很大的争论：它到底是技术还是药？这件事和监管非常相关。
如果是技术，比如换心脏、换肝，按照我刚才描述的过程，你可以说CAR-T实际上是一种技术。但经过医药行业和监管部门多次沟通、辩论，最终以美国为主，把CAR-T定义为药，按照药来监管。
因此，这在商业上产生了一个很大的矛盾。它就像做了一个手术，可是这个手术怎么规模化？CAR-T技术实际上是针对每一个患者单独制备的，是一种高度个性化的治疗。它不是大规模生产某一种药，然后分发到药房，再从药房通过医生处方发给病人。
它是倒过来的：医生认为这个病人适合做CAR-T治疗，然后再完成整个CAR-T的制备。这是一对一针对患者的，所以制备费用会很高，最后的药价也就很高。
国内经常把CAR-T治疗叫作“天价药”。国内用CAR-T CD19治疗淋巴瘤，每个病人一次疗程都在100万元人民币以上，这给患者带来了很大的负担。同时，即使药价这么高，药厂也不怎么赚钱，因为生产成本太高，生产过程复杂，还涉及冷链运输。
所以大家一直在呼吁，有没有办法在继续把这样一个革命性技术带给患者的同时，解决成本问题，让公司也能赚钱？这就是今天体内CAR-T诞生的背景。
雨珊
您刚才提到，因为它是一个非常个性化的生产过程，所以费用很高。这里面可能也有一些技术上的困难：需要在实验室里做基因编辑，还要把免疫细胞扩增，也就是把它变多，再让它进入体内循环。这个基因还要进入人体内。
这里面自然会出现一些大家经常提到的CAR-T疗法的问题：扩增量到底要达到什么程度，进入体内以后什么样的量才合适？多了或者少了，可能都会有问题。还有，基因进入体内以后，是不是可以到我们想要它去的地方？它在这个地方会不会持续存在，就好像我们转基因了一样？还是说它可能只是短暂表达？
也想请刘博士从技术角度介绍一下，CAR-T如何实现好的疗效？它在技术上会存在哪些挑战？这些挑战是不是也导致了后面不断的技术演进？
刘诚
我先讲一下，所谓CAR-T疗效好，到底好到什么程度。
我给大家一个背景。在CAR-T治疗之前，癌症治疗的药，尤其是晚期癌症药物，在3期临床中，如果一个药有10%的疗效，FDA就会批准它商业化。10%的疗效是什么概念？就是100个病人用了这个药，如果有10个病人得到帮助，肿瘤生长受到抑制，生存期得到延长，这就认为是有效。
可是老百姓会问，剩下的90个病人呢？剩下的90个病人也用了同样的药，花了同样的钱，但是没有任何好处。这是一个残酷的现实，也是医药领域不太放在桌面上讨论的话题。实际上，在癌症药物中，大部分患者接受治疗、花了很多钱，但真正受益的永远是少数。
有些药能够达到20%，当然不能一概而论，还是有很多非常特殊的药物疗效很高。但一般的癌症药物，也就是在10%到20%这个区间里徘徊。大部分病人不仅花了钱没有效果，还会耽误病程。
可是CAR-T从诞生开始，针对的就是最晚期的血液肿瘤。不管是淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病，还是现在最近最火的多发性骨髓瘤，它的疗效都已经达到了90%。这改变了医疗界和医药行业对癌症治疗的整体认识，是革命性的。
第二，在这90%有效的病人中，有一半几乎可以达到治愈，有很大一部分病人可以超过5年生存期。大家都知道，现在跟踪第一代CAR-T CD19已经有十几年的历史了，接近40%的病人到今天仍然活着，生存期已经超过7年。在癌症治疗上，这就被认为是治愈了。
这完全是翻天覆地的变化。我说的都是末线病人。早期病人中有很多会康复，但我说的是，CAR-T从诞生起，治疗的都是所有既有治疗手段都失败以后接受CAR-T治疗的病人。在这种情况下，还能得到这么高的疗效和治愈率，这就是人们对它掀起巨大热情的原因。
但是因为它的成本太贵，刚才你也讲了很多问题。这些问题倒不是特别大，真正带来的还是成本问题。每一个病人都要单独制备CAR-T。大家都知道，既然医药行业把它当作药来监管，那么每个病人的每一批CAR-T都要单独完成QA、QC质检。它所花费的成本和时间，导致成本很难控制。
体外CAR-T一般需要多长时间？整个流程在过去经历了几个阶段。传统CAR-T，也就是今天已经在临床上商业化的第一代CAR-T，整个流程我们叫作vein-to-vein，从病人身上取免疫细胞到回输回去，常规操作是28天。
这个过程几乎是无缝连接的：取出当天就要送到实验室制备，制备过程大概需要9到10天，然后再花两个星期进行质检，再运输回医院，由医院安排回输。所以vein-to-vein基本上在1个月左右。
能不能再快一点？于是产生了一个新技术，叫FastCAR。它是想把生产时间从9到10天缩短到3天、2天，但仍然改变不了后面的质检时间，也改变不了运输时间，所以缩减是有限的。
于是大家又想，能不能用异体CAR-T？也就是使用正常人捐献的免疫细胞，事先把它编辑好、生产好，等病人来了以后，直接把制备好的CAR-T输给病人。
它的区别在于，免疫细胞不是患者本人的，而是捐献者的，这种就叫异体CAR-T，英文是allogeneic CAR-T。它在某种程度上可以解决时间问题，在成本上也可以集中生产，大幅降低成本。因此，allogeneic CAR-T在过去七八年里也非常火热。
它刚刚出来的时候，一点也不比今天的体内CAR-T差。大家认为它能够解决体外CAR-T，也就是autologous自体CAR-T的问题。遗憾的是，allogeneic CAR-T在过去几年已经证明，疗效远远不如自体体外CAR-T。
异体免疫细胞进入患者体内以后，很快就会被病人自身认为是异源细胞，于是引发一系列免疫反应。异体细胞在病人体内的存活时间很短，没有足够时间把肿瘤细胞清除干净，就已经被病人自身的免疫系统排斥掉了。
这是CAR-T领域非常令人遗憾的一件事。到现在大家还在前赴后继地做，但这个方向已经冷下来了，因为很多临床实验还是让人失望。
雨珊
我相信异体CAR-T现在还有大公司在做临床实验，大家肯定也会想办法解决排异问题。大家在这件事情上都有哪些尝试？为什么它不是很有效？
刘诚
这里面有几重原因。
第一，你要解决基因编辑问题，过程会变得很复杂。异体免疫细胞进入患者体内以后，还存在异体免疫细胞攻击患者正常细胞的风险。因此，很多技术都在尝试解决这一点。这本身就是一个很头疼的问题，也就是GVHD，graft-versus-host disease，移植物抗宿主病。
第二，要解决它进入体内以后被病人自身免疫系统识别和清除的问题。但总的来说，当你做了这么多基因改造以后，T细胞很多功能就丧失了。而且有些问题可能根本无法解决：即使敲除掉一两个基因，患者的免疫系统仍然能够把它视作外来的侵入细胞，把它清除掉。
雨珊
这样的话，我们就说到了异体CAR-T效果令人遗憾。于是后来大家开始探索体内CAR-T，对吗？
刘诚
对。体内CAR-T至少从今天来看，从概念上完美地解决了这个问题：它仍然是自身免疫细胞被改造，用自己的免疫细胞治自己的病，同时又把整个制备过程放在病人自己的体内完成，不用把细胞取出来走一套复杂流程。
第二，因为这个过程是在病人体内完成基因工程改造，而提供给他的改造手段，是一个可以装到瓶子里的药。它可以事先大规模生产，分发到药厂，放到医院里储存，随时像其他静脉注射药一样注射进去，然后在病人体内完成CAR-T制备，实现CAR-T的功效。
因此，从理论上说，这确实是一个极其完美的解决方案。这也是我认为它在过去一两年里激起巨大热情的原因。
雨珊
体内CAR-T技术听起来如此完美，但在实践中可能会遇到什么挑战？
刘诚
大家可以想象一下，要让一个东西进入病人体内，在体内完成如此复杂的基因编辑和制备过程，技术上实际上非常复杂，因为条件不可控。
我讲一个最基本、也是它必须解决的问题：你打进去的基因编辑工具，最需要解决的是只编辑免疫细胞，而且只编辑你想编辑的免疫细胞，也就是T细胞，而不能去编辑其他细胞类型。
如果它去编辑了内皮细胞怎么办？去编辑心脏、血管细胞怎么办？所以首先要解决的是专一性问题。你知道，我们体内有40万亿个细胞、几百种细胞类型，还有这么多器官和不同组织。如何让它只去改造T细胞，只产生CAR-T，而不改造、编辑其他细胞类型？这是体内CAR-T必须解决的头等大事。
第二个需要解决的问题是，能不能做出足够多的CAR-T。我们在体外做虽然很麻烦，但至少知道做出了多少细胞、给了病人多少细胞。体内CAR-T打进去以后，你只是提供了一个手段，至于患者体内能够产生多少个合格的CAR-T，是不可控的。
这就有点像撒下一把种子，到底能发多少芽、长出多少棵树，你是不知道的。最终有效药物的剂量无法控制。你只能说，我把制造药物的原料给了这个病人，但他能做出多少，真的是靠天吃饭。
雨珊
刘博士刚才提到的这两点，对于普通听众来说听起来都非常恐怖。相当于我自己给自己做一个转基因改造，结果它可能到不了我想让它去的地方，剂量还可能超量或者不够。
从药企的角度来说，这两个问题可以被解决吗？
刘诚
技术方面，大家永远有信心逐步改进。我认为大药企之所以愿意花这么多钱，首先是看到了初步的临床药效，证明这条路是走得通的。
以礼来这周的新闻为例，它花这么大价钱买下Colonya这家公司的体内CAR-T。CAR-T本身没有什么特别了不起，就像南京传奇的CAR一样，但它实现了用慢病毒的办法，在病人体内完成T细胞改造。
更重要的是，虽然临床病人不多，只有四五个，但能够看到非常好的疗效，几乎这4个病人全部都是完全缓解，而且已经持续到6个月。这首先从原则上证明了这条路有可能走通。
如果这条路能够走通，同时又能解决体外CAR-T的制备、成本、时间等一系列问题，那么它未来的商业价值和潜力就变得无限。大公司在这种情况下绝对不会错过这样的机会，一定会提前布局。
雨珊
所以现在其实只是看到一些很早期的信号，可能体内CAR-T这条路走得通，大药企就已经开始押注了。但后面的技术上可能还有很多需要优化的部分，并不是现在有四五个病人出现疗效，这个药就已经完美了。
刘诚
我下面更多讲一讲体内CAR-T会面临的挑战。
我们先要解决一个实质问题：体内CAR-T本身是制备方法和路径的改变，并没有改变CAR-T本身。它只是把体外制备改成了病人体内制备。
也就是说，到今天为止，体外CAR-T治不了的病，体内CAR-T就更不要提了。因此，它并没有解决当前CAR-T更大的问题：CAR-T到今天为止，只在很有限的几类癌症里有效，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
大家耳熟能详的癌症，比如肝癌、胰腺癌、肺癌、胃癌，到现在都还没有在临床上证明CAR-T能够达到血液肿瘤那样高的疗效。
但是它的魅力在于，如果CAR-T已经在血液肿瘤中验证有效，就可以用体内CAR-T的方法去实现它。这已经给大家带来了很大的希望。
雨珊
如果体外CAR-T的挑战是成本高、制备时间长，那对于体内CAR-T疗法，它在成本和时间上有没有一个初步的预计？
刘诚
现在用体外CAR-T，整个制备过程大概在15万美元上下。我说的是制备成本，其中应该有13万美元是细胞制备过程的费用，另外2万美元主要是其中一种原料成分，也就是慢病毒，是装载基因的那部分，是CAR-T制备中最重要的手段之一。
15万美元换算成人民币就是100万元左右。我知道在中国，现在上市产品的成本基本可以控制在40万元左右，临床期间的产品不算。
体内CAR-T仍然需要慢病毒那部分，但即使继续使用慢病毒，单个病人的成本大概也可以降到1万到2万美元。初步估算，它可以把CAR-T的制备成本降低10倍。
更重要的是，时间没有任何耽搁。刚才说体外CAR-T需要28天，如果用体内CAR-T，1小时就可以完成回输。也就是说，不管从商业化角度还是使用便利程度来看，体内CAR-T都有体外CAR-T无法比拟的优势。
雨珊
您刚才提到，美国做体外CAR-T的成本大概相当于100万元人民币，但在中国40万元就可以完成。这个成本主要节省在哪里？
刘诚
中国制造。我觉得中国制造现在实际上还有进一步降低成本的可能。
制备主要包括两部分：一部分是原料费，另一部分是人工。中国CAR-T治疗最早的一批产品，药明巨诺，我顺便说一下，我是药明巨诺CAR-T公司的董事长，所以说话要小心一点，不能违反规则，但有些公开资料是可以讲的。
药明巨诺是中国最早把CD19 CAR-T商业化、用于治疗淋巴瘤的公司，也是中国在CAR-T领域商业化走在最前面的公司之一。它有历史原因，因为很多原料都需要进口，所以最早期的成本很高。
但在这个过程中，中国整个细胞制备供应链发展起来了，原料等各方面都赶上来了。因此我完全可以预期，未来一段时间里成本会大幅下降，因为中国的平替产品已经出现了，价格远低于国外同类产品。中国人工本身也比国外便宜，这就更不用说了。
雨珊
您提到CAR-T本身可能有局限，目前更多还是在解决血液肿瘤的问题，可能不能很好地处理实体瘤。至少我们现在在临床研究中，还是发现了这样的问题。
为什么它更容易解决血液肿瘤，并达到这么好的疗效，但在实体瘤上又比较束手无策呢？
刘诚
首先，实体瘤和血液肿瘤的区别是什么？
我们常讲的血液肿瘤，癌症细胞是在血液循环里的。即使是淋巴瘤，淋巴瘤的血供也非常发达，免疫细胞在血液循环中很容易进入淋巴组织。
当你给病人回输CAR-T时，它是在血液循环里。如果癌症细胞也在血液循环里，它就很容易找到癌症细胞。
但如果是实体瘤，因为实体瘤长在组织和器官里，本身就不容易找到。好不容易找到以后，发现它是一个很硬的肿块，还要一层一层地钻进去。这个过程非常困难，我们把它叫作实体瘤的免疫细胞浸润。
这个浸润过程会遇到很大的阻力。所以，它识别实体瘤细胞的效率，以及浸润到实体瘤内部的效率，比血液肿瘤大大降低。当前技术还没有完全解决改造过的免疫细胞如何钻进实体瘤并消灭实体瘤的问题。现在技术还处于初期阶段，而血液肿瘤没有这个问题。
雨珊
您刚才说，现在我们还没有找到一个免疫细胞可以攻破实体瘤的方法。这其实不只是CAR-T技术本身的限制，而是整体上对于免疫细胞来说，攻击实体瘤就是一件非常困难的事情，对吗？
刘诚
对。免疫细胞攻击实体瘤本身就是一个很难的问题。实体瘤在结构上就是一个实体，尤其可以长得很大，让免疫细胞攻击实体瘤，本身就有很大难度。
雨珊
CAR-T需要做基因编辑。比如用慢病毒载体携带基因，进入人体免疫细胞，对它进行改造。这里面有一个时间长短的问题。
如果CAR-T有幸找到了实体瘤，还要往实体瘤里面钻，这和它的起效时间也很有关。想请教刘博士，现在这些体外CAR-T和体内CAR-T的不同技术，对起效时间会有哪些限制？
刘诚
起效时间大家还不是很清楚。
如果我们做的是血液肿瘤，从回输的那一刻起，CAR-T细胞就能看见癌症细胞，可以进攻癌症细胞。进攻的同时，它也被激活、扩增。我们可以通过从患者身上取血样来监测这个过程，观察它什么时候看见癌症细胞、什么时候被激活、什么时候扩增。
但当它面对实体瘤时，回输进去的CAR-T要在血液循环中碰到实体瘤，这个过程本身就比血液肿瘤需要更长时间。找到以后还要往里面钻，实际上就变成一个数学问题。
如果一个肿瘤直径是10厘米，这已经是很大的肿瘤，但也并不少见，里面的肿瘤细胞大概有100亿到300亿个。我们每次回输的CAR-T细胞基本上在2亿个左右。也就是说，打进去的T细胞和癌症细胞的兵力对比是1比100。
它的好处是，一个T细胞杀死一个癌症细胞以后，可以扩增成两个，再杀两个，然后变成4个。这就是CAR-T的妙处：它杀敌越多，自己的力量就越壮大。
但当它面对实体瘤时，癌症细胞的兵力是它的100倍。首先，不是每个CAR-T细胞都能钻进实体瘤，也就是说，能够浸润到肿瘤里的T细胞，面对的是百倍、千倍的癌症细胞。它真的就变成“好汉难敌四手”了，这个比例对它特别不利。
雨珊
还有一个问题是持续时间：它在实体瘤里面可以持续起效吗？还是因为载体不同，有些是暂时表达，有些是整合进去的，所以会有差异？
刘诚
你引出了一个特别重要的问题：T细胞进入肿瘤以后，是不是可以很活跃地杀死肿瘤细胞？
如果是血液肿瘤，CAR-T在血液里看到癌症细胞，而血液循环中没有免疫抑制功能。因此，进入的CAR-T是活跃的，可以直接杀死肿瘤细胞，在这个过程中也不会受到抑制。
但实体瘤里面不仅有癌症细胞，还设置了各种各样的方法来抑制免疫细胞。我们把它叫作TME，也就是tumor microenvironment，肿瘤微环境。肿瘤微环境比外周血对免疫细胞极其不友好，有很多种方法让免疫细胞进来以后四肢无力，没有能力再发起进攻。
这也是当前癌症治疗非常活跃的一个领域：如何降低和去除实体瘤里的免疫抑制。
又回到你刚才提到的核心问题：到底能坚持多久？现在仍然是一个黑盒子。我们不知道有多少CAR-T细胞能够钻进实体瘤，更不知道进去以后能坚持多久。
雨珊
您刚才提到的肿瘤微环境，相当于肿瘤里面其他的免疫抑制功能。稍后还可以请刘博士举例说明，它是如何形成对免疫细胞的压制的。
我刚才提到的另一个出发点，是病毒载体。现在体外CAR-T使用慢病毒载体，有些技术可能希望进一步整合到T细胞自身的基因组里。
比如去年年底，2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna参与的一家公司Azelia融资拿到了8200万美元，投资方也是美国一线投资机构。他们希望把CRISPR技术和体内CAR-T结合起来，直接整合到T细胞自然的基因组中。是不是也预期这样可以实现更加持续的表达？
刘诚
我稍微解释一下Jennifer Doudna用CRISPR想解决什么问题。
首先，使用现在的慢病毒和现有方法，也就是已经商业化、比较成熟的CAR-T治疗方法，到底有什么问题，需要Jennifer Doudna去解决？
慢病毒本身确实是一个病毒，它有一个功能，就是把你想给它的基因整合到宿主细胞的基因组里。但它有一个问题：基因进入基因组是随机的。
也就是说，你想转进去CAR-T基因，包括刚才说的抗体基因、激活基因，通过慢病毒可以把它整合到基因组里并稳定下来，但你不知道它插入哪一条染色体、哪个位置。
比如我们今天给一个病人制备了2亿个CAR-T细胞，这2亿个细胞里，基因插入的方式可能有1000种、1万种，具体并不知道。这会带来潜在风险：插错了怎么办？如果插入一个位置，把里面的致癌基因激活了怎么办？或者插入的位置表达不好怎么办？
Jennifer Darnold的方法，是想控制基因插入的位置：我有办法让它插到哪里，它就插到哪里。这就是CRISPR的优势。她想解决的是随机插入问题，把它变成定点插入。我可以明确让CAR-T基因插入哪条染色体、哪个位置，保证它不会引起问题，同时还能够稳定、高效地表达。
但它并不解决CAR-T本身的问题，它解决的是制备过程中让产品质量更可靠的问题。
雨珊
所以从持续时间来看，它还是会受到免疫抑制的影响。刘博士可不可以展开解释一下，为什么还要有免疫抑制？
照理说，我们的免疫细胞识别肿瘤、杀死敌人，不应该是自身免疫系统鼓励的一种防御机制吗？为什么还要有这些免疫抑制功能？
刘诚
首先你要知道，如果一个人不去控制和抑制免疫系统，会发生什么事情。
人体免疫系统本身就是一把双刃剑。一方面，它可以帮助我们杀死外敌，比如病毒、细菌；但另一方面，如果它过度激活，就会开始攻击自身健康的细胞和组织，产生很多不良影响。
我们平时的过敏、红斑狼疮以及各种自身免疫病，实际上都是免疫系统过度活跃造成的。关节炎本身也是一种自身免疫病。
癌症细胞在人体内是什么角色？我们一说起癌症就谈癌色变，觉得癌症细胞都是坏人、坏细胞，最后把患者害死了。但在细胞层面，癌症细胞在病人体内、在它所处的细胞社会环境中，并不是我们想象中的凶神恶煞的强盗。
它是自己人。它本身不是外源细菌，也不是外源病毒，而是我们自身正常细胞变成了癌症细胞。只不过这样的细胞去分化了，丧失了原来的功能，不再劳动，同时它的繁殖和扩增不受限制，导致了很多疾病。
但在细胞层面，它本身是一个没有主动进攻性的细胞，也不是外源的。因此在免疫系统眼里，它就是一个正常细胞，不会把它当成凶神恶煞的对象去攻击。
免疫系统的控制，一种方式是激活。我们受到病毒感染时，会激活免疫系统，让它进攻、杀死病毒和被病毒感染的细胞。同时，免疫系统还有一整套抑制机制，包括一系列免疫抑制因子，以及很多专门抑制免疫系统的免疫细胞。
一个典型的例子是Treg，也就是调节性T细胞。它本身也是T细胞，但功能是让其他T细胞不要进攻、不要保持活性。体内还有很多非T细胞来源的免疫抑制细胞，比如髓源性抑制细胞，myeloid-derived suppressor cells，也具备抑制免疫系统的能力。
我认为这是哺乳动物非常重要的一个功能。身体不能让免疫系统长期保持活跃，否则会造成整个机体的一系列问题。
因此，我们现在要求免疫系统主动进攻癌症细胞，我认为是不现实的，是反直觉的，也不是进化过程中对它的要求。这就是CAR-T的妙处：我们利用免疫细胞，通过人工改造，让它去完成我们想让它完成的事情，但这并不是免疫细胞本身职责范围内的事情。
就像警察不会对一个平民开枪。即使这个人躺在那里睡觉、什么也不做，警察也不能随便对一个闲人开枪。我们的免疫系统看到癌症细胞，也是这样的态度。
雨珊
刘博士也讲到了CAR-T疗法的一个局限性：它现在还主要用于血液肿瘤。
从商业化角度来看，从2017年开始，美国已经批准上市的体外CAR-T疗法一共有7个，它们全部用于治疗血液肿瘤，在美国的定价大概都在50万美元上下。
销售额最高的，应该就是刚才您提到的南京传奇生物和Johnson & Johnson合作治疗骨髓瘤的产品。它在2025年的销售额达到了19亿美元，已经满足了大药企眼中10亿美元销售额的门槛，是一个非常大的药。
如果把19亿美元除以50万美元的平均价格，粗略计算，它大概治疗了几千名患者。美国2025年新确诊多发性骨髓瘤患者大概有4万人，存量患者更多，可能有20多万人。
从治疗人数规模来看，我们应该如何理解CAR-T疗法相比其他肿瘤治疗方案，在血液肿瘤中的治疗上限？
刘诚
新药研发有一个基本原则：任何一个创新药刚研发出来，一定是末线治疗。
大家知道，癌症治疗分一线、二线、三线、四线。早期癌症肯定是一线，一线不行再二线，二线不行再三线。CAR-T刚诞生的时候，都是末线治疗。
拿南京传奇和Johnson & Johnson的产品来说，它最初获批时是四线治疗，也就是说前三线都失败以后才使用CAR-T。但在过去几年里，它在四线治疗中展现出极其优越的疗效。
于是大家想，它能不能和现在的二线治疗比较？结果发现，它比前面的二线治疗疗效还要好。于是FDA同意并批准它用于更早期的多发性骨髓瘤，也就是二线治疗。
结果发现，它在二线治疗中的疗效好得不得了，比四线治疗还要好。当然这也是有道理的：越早接受好的治疗，疗效就越好，治愈的可能性也越大。
因此，到今天为止，体外CAR-T的疗效实际上不是问题，尤其是在血液肿瘤中。真正的瓶颈是生产成本。如果生产成本能够降下来，生产规模能够提上去，实际上有很多病人愿意接受CAR-T治疗，因为它的疗效实在太好了。
雨珊
随着治疗线次从末线逐渐往前提，CAR-T能够覆盖的患者规模可能也会越来越大。这也解释了为什么最近体内CAR-T的几笔交易，都是多发性骨髓瘤相关交易，大家对它的想象空间非常大。
最近这些交易都是针对骨髓瘤的疗法。它在骨髓瘤中尤其有效，对吗？
刘诚
至少从目前来看，体内CAR-T做得最好的疗效就是多发性骨髓瘤。
雨珊
还有一个问题可能和您刚才提到的疗效有一点反直觉。
我看了一下美国上市的7个CAR-T疗法及其一些3期临床数据。刚才您提到的起效或者缓解率可能比较高，但还有另外一个临床指标，就是无事件生存期，或者说无进展生存期，也就是没有复发、没有进展的生存时间。
我发现它的无进展生存期其实都比较短，中位数可能在几个月到十几个月不等。从数字来看，中位数患者使用CAR-T之后，虽然一针下去就完成治疗，不需要重复使用，但中位无进展生存期可能只有几个月到十几个月，价格却如此之高。
刘博士，您怎么理解实验数据中无进展生存期和高昂价格之间的反差？
刘诚
我先把你刚才说的PFS定义一下。
大家说的PFS指的是中位数，不是所有病人。如果中位PFS是6个月，也就是说在6个月的时候，50%的病人已经复发，50%的病人没有复发。
但CAR-T治疗的妙处就在于，那50%没有复发的病人可以坚持很久很久，可以按年计算。问题在于，大家不知道哪些病人属于不复发的50%，哪些病人属于复发的50%，这是现在的一大难题。
虽然我刚才说它有90%的疗效，但有疗效并不等于治愈。有疗效可能意味着肿瘤消失了很多，但6个月以后复发或者死亡，这就是我们刚才说的PFS。
现在大家最希望解决的问题，是找到一个办法，找出那50%疗效最好、能够长期不复发的病人，找到其中的原因，同时让更多病人进入不复发的行列。这是整个研究领域目前非常重要的重点。
雨珊
药企通过解决什么问题，才能让另外50%的患者不复发？
刘诚
这就牵扯到复发的原因是什么，这是一个科学问题。
最早大家有一个前提假设，认为复发是因为脱靶。CAR-T针对某一个靶点，如果这个靶点在癌症细胞上消失了，CAR-T就看不见它，也就是脱靶，于是复发。
但现在经过这么多年的数据积累，这种情况占的比例并不高，不能解释为什么最后有50%的病人还是复发了。
现在还有另外一个假说。我们传统上说血液肿瘤，但很多病人到了晚期，很多癌细胞已经从血液循环浸润到组织里，在组织中形成癌症的小据点，形成类似实体瘤的结构，也让CAR-T很难进攻。
这叫extramedullary disease，也就是髓外病变。现在已经发现，它对CAR-T比较有抵抗力，是一个非常重要的复发根源。
雨珊
听起来，一旦血液肿瘤进入实体瘤的范畴，CAR-T就有点难以解决、无能为力了。
刘诚
按照今天的技术水平，它确实解决不了。
雨珊
我们刚才一直在讲疗效，另外一个经常被提到的问题是安全性。用CAR-T治疗以后，可能会引起CRS、ICANS，也就是一些细胞因子的释放，然后会引发很多的身体的反应。
您怎么看待这些不良反应？
刘诚
这件事分成两个方面。
第一，当CAR-T CD19刚出现、开始在临床使用时，细胞因子风暴是一个非常严重的问题。大概有15%到20%的病人需要进入急诊室，不抢救就会死亡。早期CAR-T临床实验中，确实有少量病人因为细胞因子风暴去世。
这也是为什么到今天，美国第一批上市的CD19 CAR-T在批准书上都有黑框警告，要求所有CAR-T治疗回输必须在距离急救室15分钟以内的地方进行。
这个原因也确实大大限制了CAR-T推广。它只能在中心城市和医疗中心附近进行治疗。
但我必须说，过去七八年里，临床上针对细胞因子风暴的预防，以及发生后如何应对、控制病情，都有了长足进步。现在大家已经认为，病人不会有太大的生命危险。
病人可能会发高烧、寒战、意识模糊，有点像高烧的症状。但在生命安全方面，临床上已经有比较成熟的方法应对和管理，不至于导致病人死亡，这是好的一点。
缺点是，这个问题仍然非常头疼，也大大限制了CAR-T的推广。现在CAR-T领域有很多技术试图解决细胞因子风暴，包括我自己的公司。我们的技术平台从一开始就是希望从机理上、从药物设计和CAR-T结构上，彻底根除细胞因子风暴的来源。
雨珊
能不能简单展开讲一讲，为什么CAR-T治疗可能引起细胞因子风暴？您又是用什么方式去避免、尽量减少这些副作用的？
刘诚
这要说到技术的根源。
大家叫它CAR-T，英文拼写是C-A-R-T。这个T就是T细胞，前面的CAR，car就是汽车。在很大程度上，它确实像一辆汽车。
今天所使用的CAR-T，基本有两个功能：识别癌症细胞靶点的能力，以及激活T细胞的能力。现在的CAR-T技术，把这两个功能在分子结构上融为一体，相当于把油门和方向盘焊死了。
一旦我冲着这个靶点去，就会不停地激活T细胞，它没有刹车功能。你可以想象，如果一直踩油门，油门发现癌症细胞以后，T细胞就会持续被激活。
即使它已经看见癌症细胞，开始杀死癌症细胞，它仍然会被激活，就会导致T细胞过度激活。T细胞过度激活以后，会分泌大量细胞因子，临床上就会产生细胞因子风暴。
从根源上说，必须解决T细胞无限激活的问题。一旦这辆汽车开动，脚就不停地踩油门，让CAR不断加速、释放细胞因子。我个人认为，这就是根本原因。
现在临床上解决细胞因子风暴，属于治标，并不是治本。要解决这个问题，必须在分子结构上下功夫，把识别系统和激活系统分开，变成两个不同的分子，利用T细胞本身的自我调节能力，让它能够激活，但不要持续过度激活。这样才能从根本上解决细胞因子风暴。
雨珊
刚才您也提到，南京传奇其实是一家来自中国的公司。我们看到公开行业资料显示，全球做CAR-T研发的公司已经超过250家，在研管线超过500条，其中中国的在研临床项目也有几百条。
从中国的公司数量和研发活跃度来看，中国确实处于全球第一梯队。为什么CAR-T在中国可以做到如此活跃？
刘诚
我觉得有几个原因。
第一个，从历史上看，中国过去没有现代意义上的医药研发。医药主体是化学药，也就是我们平时吃的药片，从青霉素开始，美国已经有大概120年的历史。
中国真正的新药研发，小分子化学药大概从20世纪90年代开始，基本晚了100年。但中国改革开放从20世纪80年代开始，那个时候正好是生物医药在美国兴起。中国大概在2000年前后加入生物医药研发，在生物医药方面只晚了20年。
这几年大家看到的很多中国抗体药被美国大药企买断或授权，起点都在生物医药这个范畴里。因为我们只晚了20年，所以迎头赶上了。
到了CAR-T领域，中国的新药研发几乎和美国同步开始，起步时没有落后，这一点非常重要。不像化学药和早期生物药，我们一开始就比别人晚了几十年。
中国的发展机遇，也让国内具备了相应的科研和产业环境。CAR-T这项新技术诞生时，中国已经有能力开始做新药研发。
现在看全世界CAR-T临床，基本上是中美两国领先，而且不相上下，把第三名甩得很远。
第二，中国和美国相比有一个很大的竞争优势：可以非常高效、快速地让新研发的创新CAR-T进入临床验证。它可以在很短时间内得到反馈，不好就中断，好就继续推进或者进一步改进，反馈流程比美国快好几倍。
中国的CAR-T公司百花齐放，结合中国临床上的优势，因此在很多方面，我认为中国已经超越美国。
雨珊
您说的临床优势，其实就是中国监管对细胞治疗等疗法开了一条相对独立的监管通路，可以通过IIT，也就是研究者发起的临床研究，更快进入临床验证。
刘诚
是的。从政策和监管层面看，实际上都非常支持和有利于中国在新药研发领域，尤其是CAR-T、基因治疗和细胞治疗领域的发展。
还有一个层面必须面对：中国有人口优势。过去说人口红利，中国实际上有病人红利。中国病人的数量和集中程度，是世界上任何一个国家都无法比拟的，这本身就是一种资源。
雨珊
很多肿瘤患者在地广人稀的国家，参加临床试验时入组会比较慢，疗效反馈自然也需要更久。中国在这方面确实有很大优势。
刘诚
没有办法，这方面中国比国外有指数级的优势。
第三个优势是中国医疗体系的优势。大家知道，西方医疗是社区医疗。癌症病人首先看私人医生，再从社区医院一级一级转诊，最后到最好的肿瘤中心时，已经是非常末线了。很多病人在这个过程中要么治好，要么已经去世。
中国不受这个限制。肿瘤患者出现以后，可以到全国任何一个医院挂号。中国人的传统医疗观念是，得了大病，尤其癌症，先去最好的医院看。
客观结果就是，中国患者，尤其癌症患者，高度集中在北上广深以及省会城市的三甲医院。这样，如果在这些医院开展新药临床，效率就非常高。
中国有政策支持，有巨大的患者和医疗资源，再加上医疗体系效率高、资源高度集中，这些因素结合起来，就为中国细胞治疗研发创造了非常好的环境和条件。
雨珊
针对您刚才提到的第三点，我也想延展一下。
大家都在说美国的分级诊疗制度，有社区医疗，层层把控，其实是一个很好的制度。我知道国内也在推动分级诊疗，但对于癌症这样的重病、大病，如果在社区一步步治疗，可能反而会耽误患者。
所以针对不同病种，可能不能一刀切，还是要具体情况具体分析。
您刚才提到了政策支持和临床病人的集中性。我在想，这和技术积累也有关系。治疗疾病核心还是靠研发，要有学术积累，知道生物学和人体如何运作，还要经历大量实验失败，不断积累经验。
如果单从技术角度看，中美在体内CAR-T上的技术积累怎么样？
刘诚
实际上，体内CAR-T说到底属于工程应用范畴，不太涉及基础科学。
科技行业有句话：中国人只要搞技术、搞工程，就可以把最难、最尖端的东西做成白菜价。这个事情在体内CAR-T里得到了完美应验。
因为它确实是应用工程范畴的东西。当大方向明确、目标和标准清晰时，中国人的智慧就能发挥得淋漓尽致。
体外CAR-T更偏向科研和研究问题。必须承认，CAR-T整个概念是美国从20世纪90年代开始的，体外CAR-T也研发了20到30年。
中国实际上实现了弯道超车。体内CAR-T也必须承认，最早是由美国的几家公司研发的，但中国追赶和超越的速度太快了。这就很像电动车。Tesla可能最早把EV概念打出来，但中国赶上和赶超的速度、能力非常强。
雨珊
您刚才提到体内CAR-T是一个工程问题，同时中国有上百家公司在做。医院、医生和患者该如何判断，哪家公司的CAR-T是质量合格的产品？
刘诚
这是一个世纪难题。
把CAR-T按照药来监管，这件事比较好办。中国有统一的CDE，可以进行管理。但现在中国为了支持创新，在做IIT时是按照技术来管理的，各家医院有各自的标准和做法，很难重复，也很难监管。
最后可能会形成百花齐放的局面，真正好的产品最终会在医疗实践中涌现出来。
雨珊
我觉得IIT不仅涉及细胞治疗。在中国，这在一定程度上也有灰色和乱象的一面。比如大家听说的干细胞疗法、各种抗衰老疗法，有些可能也被包装成IIT，在医院里给患者使用。
这不只是CAR-T的问题。刘博士刚才说得很好：它可以鼓励创新，但反面是，对于患者来说，每个人的健康对他而言都是100%的事情，不能把患者当成实验品。
如果患者成为质量不够好的产品，甚至灰色产业的牺牲品，确实令人惋惜。
刘诚
这个事情在中国过去10年里摇摆过几次。最早大家都知道魏则西事件，那是细胞治疗在CAR-T之前发生的事情。后来CAR-T出来以后，在一定程度上也挽回了一些名誉。
因此现在天平又摆向了更加支持放开，但我也比较担心被人滥用。这个问题太复杂了，核心就在于监管上到底把它归为一种技术，还是把它归类为一种药。
刚才说美国把它归类为药品，中国没有完全按药品归类。中国刚刚颁布了818号令，这是一个非常好的折中方案。
如果局限在具体某一家医院做CAR-T，就把它定义为技术；但如果想在全国范围内商业化、销售，就必须把它当成药来监管。相当于采用双轨并行的监管机制。
雨珊
您觉得美国的监管是不是过紧了？
刘诚
我个人认为过紧了。这也是美国变成“华山一条道”，越走越窄，成本越来越高的原因。
美国去年还开过一次open forum，也就是公开会议，讨论这件事情，是FDA倡导的。其中Carl Jones是CAR-T领域当年的先驱，他专门讲了中国的IIT，并警告与会者：中国的政策非常支持创新，政策上的区别可能会导致中国在CAR-T领域超越美国。
我当时心里就笑了，因为中国已经超越了。
雨珊
刚才您也提到实体瘤难治，这不仅仅是CAR-T技术的问题，可能是整体癌症治疗中很难攻克的一个点。
我想最后把CAR-T治疗放回整个癌症治疗版图里。其实您刚才的讲解中已经触碰到了：癌症到底是什么，实体瘤又是什么样的疾病？
治疗癌症有非常多不同疗法，比如小分子、抗体，还有越来越多的新型治疗方式，包括CAR-T、ADC和核素治疗。想请刘博士帮我们理解一下，癌症到底是一种什么样的疾病？不同疗法背后的治疗逻辑是什么？这样也能更好地理解CAR-T在其中是什么样的存在。
刘诚
我认为，我们一定要把癌症看成一个社会层面的事情。
你可以把每个人都想成是一个由上万亿个细胞组成的社会。在一个健康的人体内，平均下来，一个成年人身体里有40万亿个细胞，相当于5000个地球的人口。
这40万亿个细胞在健康人体内是怎么生活的？它们分工协作。心脏细胞组成心脏器官，提供血液循环的动力；肺器官提供呼吸和氧气；肝细胞负责处理血液中的各种化学成分和消化。这是一个非常和谐的社会，大家分工协作，各尽所能，按需分配。
在血液循环中，需要的养料都可以通过血液输送。我曾经算过，按照人的寿命来算，我们一个人的细胞层面的寿命大概是一百万年。这说明什么？说明这样一个由细胞组成的社会，是高度稳定、和谐的社会。
那么，在这样一个好的社会里，怎么会出现癌症细胞？在这个高度分工、和谐的社会里，癌症细胞到底是什么样的存在？
可能由于各种各样的原因，天灾人祸、基因突变，产生了这样一个细胞。它不干坏事，但也不干好事。比如我是一个肝脏细胞，本来应该正常工作，但现在不干活了，学术名词叫去分化。
它不参与人体应有的新陈代谢劳动，却仍然该吃吃、该喝喝，从血液中吸收养料和氧气，跟其他肝细胞一样消耗体内资源。
这还不算。它不仅自己不劳动、整天消耗资源，还丧失了对自身繁殖的控制，可以不停地繁殖。一个细胞变成两个，两个变成4个，所有后代也都不干活。
第三，它在同一个地方待久了，发现这个地方待不下去了，因为癌症细胞太多，养料和氧气供应都出现问题，于是就要搬家。它从肝脏通过血液系统搭便车，跑到别的组织去安家，这就是我们常说的转移。
这些都是它在行为学上的特征。在人类社会里，我们也经常看到这样的现象：它消耗社会资源，却不再参与社会分工；同时不停扩增、繁衍，还到处乱跑。
它为什么会对人体造成这么可怕的影响？基本上有几点。
第一，当它长到一定程度，会消耗体内大量资源，却不提供任何贡献。第二个更大的问题是，我们最终死于癌症，是因为它多到一定程度以后，会影响所在器官的正常功能。
你不干活也就算了，还不让正常细胞干活。它跑到肺里，就可能把肺部管道堵住；长在肝里，长到一定程度，就会阻断正常肝细胞的功能，最后导致器官衰竭。整个细胞社会的和谐被破坏，新陈代谢被阻断，造成临床上各种可怕的结果。
这就是我对癌症的看法。
但退一步说，癌症细胞仍然是我们自身细胞社会中的成员，不是外来的入侵者，而且它们还会抱团。因此，所有癌症治疗手段都有一个基本思路：怎么杀死它。
但要杀死它，基本原则是必须区分哪些是癌症细胞，哪些是正常细胞。可是你想象一下，它毕竟是自己身体的一部分，除了不干活、繁殖以外，和正常细胞的特征区别其实很小。
第一代化疗为什么会导致脱发？因为化疗区分癌症细胞和正常细胞的手段，是利用癌症细胞分裂快、正常细胞平时不怎么分裂这一点。于是把所有快速分裂的细胞都杀掉，以此杀死癌症细胞。
但它忘记了，头发的生长依靠毛根细胞不断分裂。用了化疗，在抑制癌症细胞分裂的同时，头发也不长了，于是脱发。血液中的免疫细胞、骨髓中的很多细胞也需要不断分裂，同样会受到抑制，所以副作用很强。
也就是说，靠细胞是否分裂来区分，区分性很差，副作用很高。
后来更好的方式是靶向治疗。如果我们能找到某个抗原、分子或者基因产物，是癌症细胞表达而正常细胞不表达的，就可以用它作为区分手段，让正常细胞不受侵害，专门杀死癌症细胞，这就是靶向治疗。
ADC中的A代表antibody，抗体；D代表drug conjugate，药物偶联物。也就是说，用抗体识别癌症细胞的专一靶点，同时携带一个毒药，把癌症细胞毒死，这就是ADC的机制。
很多手术、伽马刀，可以看成定点切除：把癌症细胞聚集的一个居民点彻底清除掉。伽马射线、放疗，是用照射的方法把癌症细胞聚集的地方烧掉。手术则是直接用物理方式把癌症细胞聚集点搬掉。
所谓药物，就是通过化学方法，随着血液循环到达癌症细胞聚集的地方，杀死肿瘤细胞。
从这个角度去理解，就可以对任何一种癌症治疗方法有比较清晰的认识。
雨珊
刘博士刚才把整个癌症解释得特别好。那怎么看CAR-T在整个治疗版图中的位置？它是不是最好的武器？
刘诚
我个人认为，从各方面讲，它都是最好的武器。
免疫细胞，你可以把它看成人体内的警察、武警部队或者军队。它的目标本来是保家卫国：外面有病毒、细菌入侵，就去把它们消灭。军队和警察本来就是抓坏人、抓外来入侵者的。
在很多情况下，免疫细胞之所以对癌症细胞无能为力，是因为癌症细胞在它眼里是正常人，但它又具备极强的战斗力。
CAR-T做的事情就是告诉免疫细胞：“谁是坏人？”它赋予免疫细胞识别癌症细胞的功能，让它把癌症细胞看成入侵者、坏人，并把它杀死。
它为什么是最好的？因为免疫细胞本来就是我们这个社会里的警察、军队，它们每天都在社会中巡逻，本来就做这个事情。它唯一缺少的是认不出坏人。只要教会它识别癌症细胞，剩下的工作它都会做，因为它天生就是做这个的。
不像化学药物，它是一种外力，并不是非常自然的行为，所以副作用从根本上很难避免。CAR-T则不同。
雨珊
您怎么看待CAR-T治疗，或者说细胞治疗，未来要往什么方向发展？我们刚才也提到了它的很多限制。
刘诚
我个人认为，最重要的发展方向，是把CAR-T治疗的疗效从血液肿瘤扩展到实体瘤。
这么好的革命性疗法，到现在还局限在少数几种血液肿瘤里，实在太可惜了。而90%以上的癌症患者都是实体瘤患者。
雨珊
体内CAR-T是不是CAR-T整个治疗的终局？您怎么看？
刘诚
任何科学技术的发展，最后都是相互补充，而不是相互取代。
体外CAR-T最大的优势是具有极强的可控性，无论是剂量还是工程化过程都可控。它的缺点是成本高，但优势是质量可控。
体内CAR-T解决的不是药效问题，而是成本问题，甚至是商业化问题。因此我认为，未来一定是两者并存。
就像任何社会里，奢侈品和普通工业品最终会共存一样。要实现普世化，就必须解决成本和分配问题，这要依靠体内CAR-T。我认为它能够解决大多数癌症。
但体外CAR-T的优势，可能在于解决最难治的肿瘤。对于肿瘤非常晚期的患者，可能仍然需要体外CAR-T在可控的情况下进行治疗，也就是追求特效。
泓君
回到刚才您说的，现在CAR-T治疗实体瘤既是未来重要的发展方向，也面临非常大的挑战。
最后想问一个问题：刘博士，您觉得癌症可以被治愈吗？在这个过程中需要解决哪些关键问题？我们多久可以预期癌症被治愈？
刘诚
我特别乐观。我个人认为，在我的有生之年肯定能够治愈，最多20年。
我们从早期的化学治疗，到靶向治疗，再到今天的免疫治疗，我认为在观念上已经经历了几次飞跃。从哲学上讲，我们已经到了“解铃仍需系铃人”，也就是要用患者自身的免疫系统去治疗他自己的疾病。这在哲学上已经达到了很高的境界。
接下来需要的就是技术手段。我坚信，人类的智慧解决技术问题从来都不是问题。只要给予足够的时间、资源和支持，就一定能够实现。
泓君
我刚才听您聊完整个过程，觉得非常通俗，也非常激动人心。
您的判断是20年。您觉得所有癌症，不管是血液肿瘤还是实体瘤，都可以被治愈吗？
刘诚
首先，我定义一下什么叫治愈。
我的基本定义是，我希望人不要死于癌症，至少大多数人不要死于癌症。也就是说，当一个人不幸被诊断出癌症时，他想到的不是“我要死了”，而是“哎呀，真麻烦，我得去看病了”。
我们也经常得各种各样的病，但不会像被诊断出癌症那样谈癌色变。这是我的人生目标：把癌症变成一种可以治疗的疾病，而不是被判死刑的疾病，让人可以比较正常地生活下去，可以和癌症共存。
也就是说，在每一种癌症上，至少人类都能探索出一些解决方法，在一定范围内控制癌症。
泓君
非常感谢刘博士的时间。我们今天的节目就先到这里，谢谢刘博士。
刘诚
谢谢你。
雨珊
好了，以上就是这期播客的全部内容了。中国的听众可以通过小宇宙、苹果播客、网易云音乐、喜马拉雅、QQ音乐、蜻蜓FM、荔枝FM来关注我们。海外的听众可以通过苹果播客和Spotify，或者在YouTube上搜索硅谷幺零幺来关注我们。我们部分的文字稿还会收录在硅谷幺零幺的微信公众号上。我是雨珊，感谢大家的收听，我们下次再见。