# E250｜mRNA的第二战场：对话英博，拆解Moderna人类首个肿瘤疫苗三期突破 硅谷101 · 2026-08-27 · 77 min · https://sv101.fireside.fm/263 ## 逐字稿 洪君 Hello，大家好，欢迎收听硅谷幺零幺，我是洪君。那有一个好消息是九月十号我会去上海的外滩大会，将会在主论坛还有Token效率论坛上和大家见面。外滩大会是全球高级别的前沿科技与金融科技的盛会，那本次呢还设置了超现实的AI音乐会、科技展、创投Meetup这些有趣好玩的环节。如果大家感兴趣，可以在修 notes 中找到链接来报名参与，名额有限，先到先得。也很期待呀，能够在线下跟大家见一见。 Yushan 今天的节目是评论区呼声很高的 mRNA 肿瘤疫苗。先说一个数字：177%。这是 Moderna 的股价在 8 月 19 日这一天之内的涨幅，市值也从 250 亿美元涨到了 690 亿美元。 华尔街为什么疯狂？因为这一天，人类第一次在 3 期临床上验证了一件事情：mRNA 疫苗可以用来对付癌症，至少先从黑色素瘤开始。所以很多人也把它和当年新冠疫苗的突破相提并论，mRNA 技术的第二战场正式打响了。 它的逻辑也很特别：为每一个病人定制一支专属的疫苗，教会他自己的免疫系统去追杀癌细胞，可以说是一人一药。 所以这期节目，我们在看到这个新闻之后，很快联系到了在 mRNA 领域有资深研发和从业经验的中文嘉宾——艾博生物的创始人英博博士。10 年前，他就在 Moderna 从事肿瘤疗法的研究；2019 年回国创业，做出了第一个在海外获批临床使用的国产 mRNA 新冠疫苗。同时，他也在搭建肿瘤疫苗的研发体系，可以说是这条赛道的亲历者与押注者。 不过，癌症疫苗其实一直都不是一个新概念。科学家探索了几十年，为什么偏偏到今天，mRNA 肿瘤疫苗才第一次跨过 3 期临床这道门槛？这期节目，我们就从 Moderna 3 期的结果出发，拆解个性化癌症疫苗到底是怎么工作的，也聊一聊 Moderna、BioNTech 和中国公司正在押注的不同技术路线，以及 AI 在其中到底解决了什么问题。 下面请收听生物医药研究员 Yushan 与英博博士的对话。英博博士，欢迎来到《硅谷 101》。要不然先给我们的观众介绍一下您自己。 ### 英博押注 mRNA 英博 好的。首先我叫英博，是艾博生物的创始人。从 2006 年开始，我整个 professional career 都在和核酸药物打交道，做过小核酸、mRNA，也做过基因治疗的产品。 所以在回国创业的时候，我也选择了 mRNA 作为整个公司发展的技术平台。 Yushan 我看到您之前也有在最近大火的 Moderna 工作的经历，曾经担任高级科学家和项目负责人，也一直在从事核酸行业的开发。您当时为什么会选择这个领域？包括在 Moderna 期间，是不是已经参与了一些肿瘤疫苗的研发？ ### Moderna的技术积累 英博 Moderna 首先是一家平台型公司，在当时也是整个 mRNA 领域的领头企业。它的方向大致分为 4 个板块：肿瘤治疗、罕见病、传染病疫苗以及个性化肿瘤疫苗。这 4 个 pillar 都是和不同的合作伙伴一起建立起来的。 比如，肿瘤治疗是和 A Z 叫 On Kaido，传染病疫苗叫 Valera，罕见病的话，L P Dero 和 Alexan 当时有合作，最后一个的话是个性化肿瘤疫苗，是 Caperna 和 Merck 有合作，就是 Personalized Cancer Vaccine。 对我来说，最大的收益还是接触到了整个 mRNA 平台。当然，我个人也贡献了自己的一部分力量，主要是在递送和 CMC 的研发上。 Yushan 您当时是在这 4 个板块中的哪一边？ 英博 AstraZeneca 主要是做肿瘤治疗的产品。 Yushan 肿瘤治疗产品。它也是用 mRNA 的平台，对吧？但它和个性化肿瘤疫苗还是有一些区别的。 英博 对。Moderna 是非常专注的一家公司，即使在新冠疫情之后，它其实也只是专注于 mRNA 技术路线的发展。基于这样一个平台，公司会判断什么样的治疗领域最符合逻辑。 Yushan 后来您回国创业，做艾博生物，也是聚焦在 mRNA 这个领域吗？ 英博 我们只聚焦在 mRNA 这个领域。当时我的经历和经验里，小核酸相对比较多，但是回国之前，我也和国内一些做小核酸领域的前辈聊了一聊，觉得国内不缺一家做小核酸的公司。 恰恰相反，当时国内做 mRNA 的公司相对比较少，总要有人把这件事情做起来。 Yushan 您 2019 年回国的时候，国内 mRNA 产业是一个什么样的现状？ 英博 国内很多投资人当时对 mRNA 非常不了解。2018 年年底 Moderna 上市，所以大家对 mRNA 至少不得不稍微看一看，但还是知之甚少。 相比之下，小核酸从 2000 年初开始发展，大家对它比较熟悉。而对于 mRNA 领域到底有哪些技术难题和挑战，它能做什么样的事情，了解其实非常有限。甚至有投资人跟我说，我是他见过的第一个从 Moderna 回来的“活人”。 Yushan 那您当时是怎么样决定离开波士顿，回国做 mRNA 创业的？ 英博 原因比较复杂。最后一家公司是从 Boston 搬到了 San Francisco。对我来说，Boston 是一个具有特殊意义的城市，实际上我在那里生活了十几年。既然公司从 Boston 搬到 San Francisco，其实也就是隔着一个太平洋回家了，所以还不如我直接回家。 最后，我是在小核酸、mRNA 和基因编辑之间做了选择。小核酸相对比较成熟，但基因编辑在当时又让人觉得离成熟还很远，所以我选择了一条折中的 mRNA 路线。 同时，我认为 mRNA 做传染病疫苗、做肿瘤治疗，这两个方向在国内都有巨大的治疗市场。 Yushan 要不然请您大概给我们介绍一下您之前的求学和从业经历。 英博 我本科读的是生物。出国读研究生时，本科同学已经在国外了，他们给我建议，说可以看看有没有办法做和药剂学相关的方向，这样以后可能更接近应用，也比较符合我的个人兴趣。 所以我在国外读了药剂学博士，毕业论文就是关于小核酸递送的。当时的项目由 Alnylam 资助，后来我加入 Dicerna，开始做小核酸。小核酸是我工作时间最长的方向，在我心里永远有一个 soft spot。 但回国创业时，要考虑两件事：一是需求，二是和自己的经验、经历是否相关。这就涉及我第二份从业经历——在 Moderna 的工作。 小核酸在 2015 年左右有一个巨大的转折，从基于 LNP 的递送转向 GalNAc 肝脏递送。而我的经验主要是基于递送系统，也就是 LNP，lipid nanoparticle。所以当时我从原来的第一家公司 Dicerna 到了 Moderna，做基于 LNP 系统的开发。 第三份工作，是从 Moderna 转到一家基因治疗公司。这家公司也是由 Moderna 的前高管创立的。这就是我在 Boston 的 3 份 professional 经历。回国以后，我也是基于这 3 份经历，选择了 mRNA 作为公司发展的立足方向。 Yushan 您之前在波士顿一直都在公司工作，应该已经有一套比较完整的公司体系。回到国内以后开始做 mRNA 创业，国内可能对这个领域的认知也比较有限，从零到一开始做一家公司，这是什么样的转变？您经历了怎样的心路历程？ 英博 转变是挺大的。但好处是，国内和国外的 biotech 其实都谈不上什么成熟体系，因为大家做的都是 emerging technology。技术是新的，所以要围绕着技术搭建一套成熟的体系，而不是围绕一套传统技术搭建平台。 这些公司的体系，其实都是围绕技术搭建起来的。我觉得，在 Boston 这些年的工作经验，对我在国内创立公司有非常重大的影响。最大的一个影响，就是我不畏惧去面对未知，也不畏惧面对一个比较动荡的环境。 Biotech 从来就是这样，我们必须时刻拥抱未来、未知以及科研的不确定性。 Yushan 那我们就来说一说最近非常热门的 Moderna。它和 Merck 共同开发的肿瘤疫苗，在一项大型、多中心临床试验中获得了 3 期积极结果，也导致股价盘中一度大涨 200%，这是整个生物医药二级市场都非常罕见的事件。 您怎么看待 Moderna 这一次股价的飙升？您觉得它增长背后的逻辑是什么？ ### 三期结果引爆市场 英博 恰好在这个实验结果出来之前的一个周末，我们开了一个 off-site 战略会，一共 3 天。我们在战略会上分析了整个全球竞争格局，也分析了 Wall Street 对 Moderna 的认知，认为这家公司未来的看点不在传染病疫苗，而在肿瘤疫苗以及肿瘤治疗。 所以在周中，正好就看到了 Moderna 3 期临床试验的结果。我们不能说成功，但这是一个非常 positive 的 readout。这个实验叫 INTerpath-001，联合 Keytruda，在黑色素瘤患者手术切除之后，无复发生存期取得了非常积极的结果。 这个实验验证了一些以前没有被证实、没有被 confirmed 的猜想。第一，Moderna 的天花板绝不是一家传染病疫苗公司。如果它只是一家传染病疫苗公司，那么它的天花板是可预期的。 可是如果 Moderna 是一家传染病疫苗公司，再加上一个更大的肿瘤市场，也就是 oncology，那么未来几乎就是星辰大海。你可以想象整个肿瘤病人的群体，而且预防性药物和治疗性药物的定价空间又不同。 这就是我们觉得 Wall Street 或者整个二级市场给 Moderna 积极反馈的原因。但我觉得，这样的反馈还只是在路上。未来应该还会有更多 positive feedback，或者二级市场正向的反馈，给到这样一家公司。 因为对于这样一家公司来讲，它面对着很大的未知，尤其是在做很多开创性的研究。人们应该对它只有 respect。无论成败，更重要的是，它为大家趟出了一条路：肿瘤疫苗在肿瘤治疗以及术后防复发中，真的会起到巨大的作用。 Yushan 您刚刚说它是一家“星辰大海”的公司。它经过了很多年的默默耕耘，能不能帮我们的观众简单回顾一下 Moderna 在肿瘤疫苗研发上的积累，是什么样的积累促成了今天的结果？ 英博 Moderna 成立于 2010 年，当时基于的技术平台就是 mRNA 个性化肿瘤疫苗。它带来的挑战是巨大的。大家看到的可能还只是科研，但实际上，做药从来不只是科研的挑战，更多是科研加上整个 CMC 和生产的应用技术挑战：如何把一款药生产出来？ 个性化肿瘤疫苗，代表着对整个 CMC 生产工艺技术要求的极限，因为它是一个个性化疗法产品。同时，对于监管来说，这也是一种新的产品。监管要面对很多新的要求，需要考虑如何控制这样一款产品的质量。 在过去十几年的时间里，Moderna 作为这个行业的先驱，确实做了很多幕后的研发和开发，也克服了很多风险。这些事情是我们在屏幕前面可能感受不到的。 Yushan 我们也非常期待它后面的积极结果。请您介绍一下它的 3 期临床试验，大概是一个什么样的设计？它对黑色素瘤治疗到底意味着什么？ ### 试验为何联合 PD1 英博 INTerpath-001 是一个全球多中心实验，大概入组了 1000 多位病人，是双盲、随机对照的实验。 其中一个 arm 是个性化肿瘤疫苗加 PD-1，也就是和 Merck 合作的 Keytruda；另一个 arm 是 PD-1 only。 实验针对的是手术切除黑色素瘤之后的患者，而且是相对比较晚期的黑色素瘤患者。这类患者在手术切除肿瘤之后，通常在 3 个月到 1 年之内就会复发，也就是肿瘤会重新长出来。 这就给公司提供了一个机会：在很短的时间内看到药物是否有效。如果有效，无复发生存期就应该大大延长。这也是实验设计的主要终点，primary endpoint，也就是 recurrence-free survival。 在这个终点的对比上，个性化肿瘤疫苗联合 PD-1 的结果远远好于 PD-1 only，两者之间的差异达到了统计学显著意义。这也是大家认为这款产品目前有极大成功概率的原因。 当然，最后还要看 overall survival，也就是 OS，总生存期是否能进一步延长。但目前来讲，recurrence-free survival 应该直接对应着生存期的延长。它和最早的免疫原性是否能转化成生存期的延长，还是不一样的。因为没有复发，必然意味着生存期会有一定程度的延长。 Yushan 刚才您讲到临床设计的两个 arm：一边是联合 PD-1 药物。我们可以先展开讲一讲，PD-1 药物是什么，为什么要设计这样的联合机制，以及这个实验设计背后有哪些考虑。 英博 PD-1 可以被称为肿瘤免疫治疗上最伟大的发现之一，发明者也因此获得了诺贝尔奖。它被称为 immune checkpoint inhibitor，因为肿瘤之所以能够无限生长，是因为它可以抑制免疫系统对自己的识别。 PD-1 的作用，就是去掉肿瘤细胞对于免疫系统的拮抗，使我们的免疫系统能够作用在肿瘤细胞上，让它不再无序生长。所以，PD-1 目前已经成为整个肿瘤免疫疗法的基石，也就是 cornerstone。 目前认为，所有免疫疗法都应该建立在 PD-1 的基础上。甚至对于 PD-1 低表达的病人，临床上也有医生认为，病人仍有可能从 PD-1 的使用中获益。 个性化肿瘤疫苗，相当于给免疫系统点上一把火，让免疫系统更好地识别肿瘤细胞。但如果免疫系统识别了肿瘤细胞，却被肿瘤细胞抑制，无法发动攻击，这就是 immune tolerance 的概念，依然不会有效果。 PD-1 可以把这种拮抗作用去掉，使免疫系统既可以识别，也可以攻击肿瘤细胞，从而起到一加一大于二的作用。这就是个性化肿瘤疫苗和 PD-1 联用能够产生良好疗效的原因。 Yushan 在 Moderna 的发布中，个性化肿瘤疫苗采用的是个性化新抗原疗法。个性化、新抗原，以及您刚才提到的利用肿瘤疫苗帮助免疫细胞更好地识别肿瘤，这个疗法大概是什么样的机制？ ### 新抗原精准杀癌 英博 传统的肿瘤药物基本上都会面临“杀敌一千、自损八百”，甚至“杀敌八百、自损一千”的局面，因为它很少能够完全区分快速分裂的肿瘤细胞和快速分裂的人体正常细胞。 所以我们可以看到病人出现恶心、呕吐、脱发等现象。这是因为这些药物也会攻击胃肠道细胞以及毛囊细胞。 而个性化肿瘤疫苗针对的一定是只在肿瘤上表达的新生抗原。之所以叫疫苗，也是因为它应用了传染病疫苗的一些原理，使机体把这种肿瘤细胞当作外来病毒来识别，从而起到精准杀除的作用。 这样的话，个性化肿瘤疫苗受试者在临床上的不良反应非常低，病人的依从性也会非常好。我的个人观点是，个性化肿瘤疫苗可以成为所有疗法中针对病人的一种极好补充，使免疫系统更有效、更准确地杀伤肿瘤细胞，而不去攻击正常的人体细胞。 “个性化”的意思就是一人一药。针对不同的病人，我们要开发不同的药物。每个人的肿瘤其实都具有非常高的异质性，heterogeneity 非常高。 这是因为每个人的肿瘤，都是自身细胞突变产生的。所以大家都叫肠癌、非小细胞肺癌或者胰腺癌，但每个人的肿瘤并不一样。 如果把这样的肿瘤当作一类疾病来治疗，病人最后只能获得预期之内的 survival。但个性化肿瘤疫苗不一样，它是把每个人的肿瘤都当作一种个性化疾病来处理。 只有开发针对每个人肿瘤特异性的新抗原，也就是肿瘤上面的特异性标记物，把这一段识别出来，做成疫苗，再打回人体内，相当于指导免疫系统特异性地杀伤带有这些标记物的肿瘤细胞，从而使免疫系统不去攻击正常细胞。 这就是个性化肿瘤疫苗的设计原理，以及它为什么能够达到这种疗效。 Yushan 从生产制造的过程来说，个性化肿瘤疫苗大概又要经历哪些步骤？ ### 四到六周制成疫苗 英博 从生产过程来说，个性化肿瘤疫苗堪称药品制造的 nightmare。因为从开始取样到最后产品生产出来，时间非常紧张。 要注意，它和传统的细胞疗法还不一样。肿瘤病人的病情发展非常快，不可能让病人在术后等太久。业界认为，4 到 6 周是一个最佳时间窗口，因为切除肿瘤之后，病人无论如何都需要一段时间恢复，再开始用药。 如果能在术后恢复期把药物生产出来，就不会影响或耽搁病人接受治疗。但如果耽搁了，肿瘤细胞可能很快又重新生长，治疗就会面临巨大挑战。 可是，要在 4 到 6 周内生产出这样一个个性化产品，对任何公司来说，从符合药品生产质量管理规范的角度来看，都是巨大挑战。 第一，要从病人身上取肿瘤组织以及肿瘤旁边的正常组织，进行两者对比测序，获取哪些抗原可能只在肿瘤上表达，并且可能引起高度免疫原性。我们把它叫作新生肿瘤抗原，也就是 neoantigen。 然后，要通过反向工程，也就是 reverse engineering，把这些 neoantigen 编码成 mRNA 个性化肿瘤疫苗，再包裹在 LNP，也就是 lipid nanoparticle、脂质纳米颗粒中。最后还要经过一系列 QC 流程，再打到病人体内。整个过程要在 4 到 6 周之内完成，对生产的挑战非常巨大。 这和生产 generic drug，或者生产一种适用于大量病人的通用型产品，面临的挑战完全不一样。 Yushan 您说 4 到 6 周其实是一个挺长的时间。从肿瘤疫苗个性化新抗原疗法的角度来看，每一步大概需要多长周期？能不能拆开来讲一讲？ 英博 可以简单讲几个步骤。第一步是取样，第二步是测序。测序这一步很关键，因为它要识别肿瘤细胞中特有的新抗原，以及正常细胞中没有表达的部分。 得到这些新抗原之后，还要通过自己的算法进行预测。这一点也很重要。基于现在 AI 的发展，预测哪些是真正有意义的新抗原，这些过程都可以很快完成。相对而言，随着技术发展，我们可以说是 in the order of days，几天就可以完成，一周之内就可以完成。 但下一步是生产 mRNA。我们有了这些序列之后，通常采用 in vitro transcription，也就是 IVT 的方式生产 mRNA。首先需要 DNA 模板，模板的获取方式不同，可以用质粒，也可以用其他方法。这也体现出每家公司对 CMC 技术的把握。 生产出 DNA 模板之后，在 DNA 模板的基础上，通过体外转录，也就是 IVT，以 cell-free 的方式把 mRNA 生产出来。生产出来之后还要进行纯化，因为这是一款产品，是一种药物。 DNA template 可能需要 multiple days to weeks。之后是 mRNA 生产，这基本上 1 天就可以完成；包封，也就是把它包裹在脂质纳米颗粒里，大概 1 到 2 天也可以完成。 但后面还有药品质量检测，也就是 QC 过程，这是必不可少的。整个质量检测过程可能需要 1 到 2 周，然后才能打回病人体内。 所以，4 到 6 周给真正生产环节留出的时间并没有想象中那么多，整个流程必须非常紧凑地完成。这也是目前各家公司，包括艾博生物，都在大力发展自动化的原因。如果没有自动化，整个流程就不可能做到无人干预，也不可能在这样紧凑的时间范围内完成。 Yushan 您说的自动化，在刚才提到的步骤中，哪些环节可以做到自动化？ 英博 几乎从取样、测序、拿到序列之后，整个过程都可以通过自动化来完成。这是我们目前可以做到的水平。 Yushan 我再理解一下：我们从术后肿瘤患者切除的肿瘤组织中拿到样本，之后的环节就都挪到公司或者公司的实验室里进行，对吗？ 英博 测序这一步，样本分析可以在医院完成，因为这是最节省时间的。任何一步转运都需要时间。 测序之后，我们拿到序列信息，这一步可以在云端完成。公司再开动自己内部的 machinery，经过一整套流程，把个性化肿瘤疫苗生产出来，最后端到端运回医院。 Yushan 这个自动化过程中的难点会在哪些环节？ 英博 每一步都是难点。既要做到全自动，不能有人干预。任何一步有人为干预，必然就会成为 bottleneck。 但每一步都要设计出一套足够通用、同时又足够精准的流程，使每个人生产出来的不同产品，都能够达到质量控制要求。所以可以想象，这套系统面临的挑战是巨大的。 Yushan 比如 Moderna 的 3 期实验入组了 1000 多位患者。如果是在您刚刚描述的自动化情形下，这么多病人的样本，是否意味着实验室要有非常大的分析产能？我也在试图理解其中的过程。 英博 你可以把它理解成一台一台单独为每个病人设计的机器，生产每个病人需要的产品。但这 1000 多个病人并不是同一天入组的，还是有时间间隔的。 只不过到了未来真正商业化的时候，面临的病人群体会非常巨大。怎么办？既要保证每个病人药物生产的及时性，又要防止交叉污染。 所以，每台不同的机器只做一个病人的产品。做完之后，还要进行适当的消毒和 QC，才能用于下一个病人产品的生产。 在这个过程中，除了自动化，每家公司还需要大量使用一次性设备，以避免交叉污染的风险。 Yushan 刚才我们提到，Moderna 现在的临床试验设计，针对的是肿瘤手术切除后的患者。大家对于肿瘤疫苗非常兴奋的一点，是觉得它可能为所有肿瘤患者提供治愈的希望。 从 Moderna 的设计来看，应该怎么理解它为什么针对术后患者？这是否意味着，并不是每一个肿瘤患者都可以从肿瘤疫苗中获益？ ### 术后患者最先受益 英博 目前来看，是的。现在只有术后患者的获益比较明确，因为术后肉眼可见的肿瘤已经可以用手术刀清除。 mRNA 个性化肿瘤疫苗针对的是肉眼看不见、散落在组织中的肿瘤细胞，这些细胞没有办法用手术刀清除，只能依靠体内的免疫系统来识别。而个性化肿瘤疫苗恰恰起到了这样的作用。 如果原发性肿瘤还在，相当于两股势力在对抗：一方面是肿瘤疫苗加 PD-1，试图调动免疫系统攻击肿瘤；另一方面，肿瘤自身又会对免疫系统产生耐受和拮抗。 这一点目前还没有被完全验证，但不代表未来不可以。下面是我个人的一个猜想：未来的肿瘤治疗，基本上可能是一把手术刀，加上个性化肿瘤疫苗和 PD-1 的联合治疗。 肉眼可见的肿瘤用手术刀清除，肉眼看不见的肿瘤，则用个性化肿瘤疫苗调动整个免疫系统，对它进行围追堵截。 Yushan 对于那些不可手术的患者怎么办？首先，什么样的患者属于肿瘤不可手术？ 英博 我不是临床医生。首先，如果已经有很多转移，出现多发病灶，就不可能把所有部位都切除。 但有一点很明确：如果我们可以用现有药物对肿瘤进行降期，先把一个很大的肿瘤，比如从 4 期降到 3 期，或者把它变成可以清除的状态，那么这一类病人就可以重新适用于个性化肿瘤疫苗疗法。 还有一种情况，大家认为即使手术切除也可能不会获益，是因为已经有很多多发病灶和微小病灶转移了。但这时候，个性化肿瘤疫苗可能会改变现有认知。 从临床医生的角度看，如果我把最大的原发性肿瘤切除，其他微小肿瘤的免疫拮抗还不是很强，那么通过个性化肿瘤疫苗和 PD-1 联用，是不是也能在很大程度上杀死肿瘤，甚至大大延长复发周期？我觉得它带来的想象空间是巨大的。 Yushan 切除一个肿瘤之后，可能还有一些微小转移到了身体其他部分，也可能靠 PD-1 联合肿瘤疫苗，一起清除身体里的残余，对吗？实际上，PD-1 和肿瘤疫苗是分散在身体各处，围追堵截那些逃逸的微小肿瘤病灶。 英博 对。它的本身机理，就是训练免疫系统，使我们的免疫系统能够识别散落在身体各个部位的肿瘤细胞。你可以把它当作把分散在身体各处的病毒清除掉。 所以它叫个性化肿瘤疫苗，但它其实并不是预防性的机理，更多是治疗性的机理。 Yushan 我看到 Moderna 的新闻稿里提到，它的设计是针对肿瘤患者身上可以识别出来的肿瘤特异性标志物，数量不超过 34 个。为什么是不超过 34 个？背后有什么门道吗？ 英博 理论上有多少个我们都可以做，但当 mRNA 达到一定长度之后，翻译成蛋白质的效率可能会降低，生产的挑战也会增大。 34 个是上限，但不是生产能力的上限，只是我们认为这样的风险收益比可能更 make sense。实际上，还有一点是，这个项目的开展已经是 10 年前的事情了。早期的时候，AI 以及各种新抗原预测算法还没有那么发达。 当时的想法是，即使整个行业的命中率只有 10%，34 个新抗原也好，20 个新抗原也好，只要有 2 个新抗原可以精准识别肿瘤细胞，免疫系统就已经可以去杀死肿瘤细胞。 这和病毒抗原的机理一样。我们并不需要很多个抗原，只需要识别肿瘤的任意一个部分，就可以识别肿瘤细胞。所以把上限设定为 34 个，只不过是给自己更大的空间。 但现在随着 AI 技术发展和预测能力提升，我觉得绝大多数肿瘤患者其实不需要多达 34 个新抗原。 Yushan 如果识别了这么多新抗原，而且都非常精准，是不是意味着肿瘤疫苗猎杀肿瘤的概率就会更高？ 英博 这里面有 pros and cons。抗原数量是固定的。如果只做一个新抗原，那么针对这一个新抗原的免疫反应肯定是最强的；如果分散到多个新抗原上，可能每一个反应就没有那么强，但也不会降低 34 倍。 另外一点，你说得非常准确：肿瘤细胞为什么抗药性这么强？是因为它会逃逸。如果我们能够覆盖的新抗原越多，肿瘤细胞逃逸的几率也就越低。 这场人类和肿瘤细胞之间的斗争，就像我把网撒得越大，理论上就越有可能把肿瘤细胞杀得更干净。 Yushan 您说的“逃逸”，如果具象一点理解，就是我们原本针对肿瘤上的某个新抗原，但这个新抗原发生了突变，我们就抓不住它了。不过，因为抓手很多，就可以更好地抓住它。 英博 没错。肿瘤细胞一次性突变掉一个新抗原的概率很高，但一次突变掉 5 个新抗原，我觉得你可以做做乘法，这个概率基本上就会变得非常低。 Yushan 业界有没有一个大概公认的标准？比如多少个抗原，5 个或者 10 个，才是比较稳妥地抓住肿瘤的底线？ 英博 每个病人的情况可能都不一样。一个假设是，只要能够识别一条肿瘤抗原，免疫系统就有可能杀死包含这部分抗原的肿瘤细胞。 至于需要多少个抗原来防止突变，我觉得需要等未来临床试验随访足够长之后，才能看到新生的肿瘤细胞是不是完全没有这些新抗原，还是说它们也包含 34 个新抗原中的某几个，但已经可以避开免疫系统的识别，或者发展出对免疫系统的耐受。 Yushan 这还是一个临床科学问题，需要不断通过数据和实验来观察。 英博 没错。即使临床试验最后观察到成功、观察到生存期延长，可能也需要更长的随访期，才能提供更多信息和科学判断。 Yushan 针对刚才这个试验，它的适应症是黑色素瘤。华尔街和二级市场之所以对肿瘤疫苗有这么大的希望和愿景，也是因为觉得它未来可能覆盖更广泛的肿瘤类型。 首先，为什么 Moderna 选择黑色素瘤作为第一个适应症？您觉得它之后延展到其他肿瘤类型时，可能会遇到哪些挑战？还是说大概率都可以采用同样的路线？ 英博 为什么选择黑色素瘤？如果我没记错，它包含的是 2B 期到 4 期的黑色素瘤患者。这部分患者术后最快 3 个月、慢一点 1 年就会复发，所以可以给我们一个 early readout。 也就是说，不需要等很久就能知道产品有没有效。对于科技公司而言，快速成功和快速失败都可以接受。这样就可以基于成功或失败的经验，赶紧开发下面的产品。 最难以接受的是等了很久之后才知道答案。所以，黑色素瘤第一有非常大的市场需求，第二确实可以给公司提供一个 early readout 窗口。我觉得这是公司在选择适应症方面非常明智的 strategy。 而它目前在黑色素瘤上的成功，验证的不是某一种肿瘤，而是个性化肿瘤疫苗杀伤肿瘤的机制。对于未来其他瘤种，我们认为只是一个时间问题，主要取决于临床试验需要多长时间才能获得进展，也就是观察到患者用药之后的获益需要多久。 所以 Moderna 很快又开启了非小细胞肺癌的 3 期临床研究。 Yushan 接下来比较快出现读出结果的适应症会是什么？您了解吗？ 英博 我觉得我们先不要太急着看下一个适应症。这个试验目前只是取得了无复发这样的一个终点，我们最后还是希望它尽快正式获批。 正式获批代表着整条路线的打通，就像当年新冠疫苗获批一样。所以 Moderna 在新冠疫苗之后又快速开发了 RSV 和流感疫苗，肿瘤疫苗也会是这样。 它代表的不是一个产品、一个病种的成功，而是整个 mRNA 技术路线在肿瘤治疗领域取得了巨大突破。 Yushan 不同肿瘤的标准治疗方案有很大差异。比如胰腺癌，大家都会说它是“癌王”，因为现在没有很好的治疗方案。非小细胞肺癌则有很多关于肿瘤驱动基因异质性的研究，因此也有非常多细分疗法，标准治疗方案还在快速迭代。 对于所有瘤种来说都是一样的：标准治疗方案在不断迭代和提升。比如术前通过药物治疗，肿瘤可以得到比较好的控制，那后续复发也会有更好的预后。 随着治疗标准不断提升，留给肿瘤疫苗解决复发问题的空间，验证标准也会越来越高。如果考虑到现有治疗方案，您觉得肿瘤疫苗更适合哪些肿瘤？它的应用范围是不是也有一定局限？ 英博 应用范围应该没有局限，只不过在临床设计上会有比较多挑战。但这对病人来说也是好事。 如果现有药物已经非常有效，就意味着生存期已经延长。如果想证明肿瘤疫苗能够进一步获益，就需要在这个基础上让生存期再次延长。也就是说，要证明肿瘤疫苗在现有基础疗法上还能让病人获益。 这是临床设计的一个挑战：观察时间可能会更长。但我们也观察到，艾博生物自己在做肿瘤疫苗，包括固定抗原和个性化肿瘤疫苗，我们发现肿瘤疫苗效果最好的时候，是免疫系统还比较健全的时候。 不可能在免疫系统已经被化疗、放疗和药物摧毁之后，再用个性化肿瘤疫苗期待唤起免疫系统、攻击肿瘤细胞。就像那句话说的：You can’t keep beating a dead horse。 免疫系统已经垮掉的话，个性化肿瘤疫苗也无处发力。所以对于个性化肿瘤疫苗而言，术后切除意味着免疫系统还处在比较正常的状态。 当然，根据每个瘤种、每个病人的情况，医生可能会有不同判断。未来它是不是一个 total game changer？即使现有药物已经比较好，如果把肿瘤切除掉，个性化肿瘤疫苗仍然可能在很大程度上杀死剩余的肿瘤细胞，使无复发生存期得到巨大延长。 这一步我们未来也非常期待，它有可能成为改变整个肿瘤治疗机制的临床试验。 Yushan 我也帮观众朋友们理解一下。刚才您一直在说无复发生存期，这是不是意味着，肿瘤疫苗或者现在这些癌症疗法要达到治愈，还是比较艰难？因为后面可能还会进展？ 英博 正好你提到这一点。刚才有一个表述不准确：Moderna 的这个临床试验中，用的是无复发。无复发和无进展生存期不一样。 无复发简单来说就是，把肿瘤切除之后，肿瘤没有复发，病人实际上处于 tumor-free 状态。没有肿瘤了，那么对于肿瘤来说，它就起到了治愈的效果。 相比于原来 3 个月到 1 年之内肿瘤就复发，我们对这部分肿瘤患者的生存期延长，确实有巨大的期待。 Yushan 听到这里，大家应该已经知道，肿瘤疫苗不是针对健康人的预防肿瘤疫苗，而是针对肿瘤患者。但在识别出肿瘤患者之后，利用肿瘤疫苗，还是有很大几率进一步实现治愈。 英博 没错。它只不过是利用了疫苗的机制。更准确地说，是用肿瘤疫苗唤醒、激活我们自身的免疫系统，去攻击肿瘤细胞。这就是它被称为肿瘤疫苗的原因。 Yushan 刚才您也提到，艾博生物除了个性化肿瘤疫苗这条技术路线以外，还有固定抗原的疗法。在肿瘤疫苗研发领域，Moderna 采用的是个性化新抗原路线，但除此之外还有很多其他产品和技术路线。 现在 Moderna 是第一个在 3 期取得比较积极结果的公司。其他国内外公司中，哪些产品管线的临床进展比较靠后、比较接近上市？它们采用了什么技术路线，又想治疗哪些肿瘤类型？ ### 个性化与现货路线 英博 首先，肿瘤疫苗不是一个新概念，而肿瘤疫苗包含的技术路线也不只是 mRNA。它包含核酸，比如 DNA、RNA；也包含多肽。最早在美国有一些公司采用多肽路线，但有些公司现在已经不复存在了。 此外，还有细胞疗法，比如病毒载体或者 DC 疗法。这几大类构成了肿瘤疫苗的主要技术路线。 从机制上看，可以是固定抗原，也就是 off-the-shelf。它的优势是快捷，马上就可以使用，属于即插即用，主要针对一些 driver mutation，也就是驱动基因突变，比如 EGFR、KRAS。 但它的挑战是，首先，不是所有肿瘤病人都有非常明确的 driver mutation。其次，这些突变基因已经在人体内存在了很久，是慢慢发展出来的，机体可能已经对它产生了一定耐受。 这时候就要看，到底是疫苗的力量更强，还是肿瘤让机体产生耐受的力量更强。 个性化肿瘤疫苗和固定抗原肿瘤疫苗，这两条技术路线都有很多公司在做。我们统计了一下，大概是一半对一半。 技术路线各有优势。如果是 off-the-shelf 产品，就可以更快、更便捷，成本也更低。如果没有这样的条件，那么个性化肿瘤疫苗的优势就是免疫耐受比较低。 其次，它是 individual 的疗法，使每个病人针对自身肿瘤都有更好的治疗方案。但它带来的挑战是周期长、成本高。 这也是为什么艾博生物这些年不断通过自动化开发产品。除了科学上要行得通，也就是 scientifically sound，还必须适合中国的病人群体，必须 affordable，让病人承担得起这样的个性化疗法费用。我们认为，这样才是一款真正的好产品。 我们认为，我们的产品在价格上会非常有竞争力，可以让普通老百姓负担得起。 Yushan 除了 Moderna 之外，还有哪些国外和国内公司在肿瘤疫苗上有比较广泛的布局？如果从技术路线来看，能不能看到比较明确的不同派系？还是说大家其实都是“两条腿走路”？ 英博 很显然，BioNTech 也在这方面有布局。它的路线，包括给药机制，都和 Moderna 不一样。 目前我们觉得，Moderna 的成功代表了这条技术路线的成功，但不代表其他路线走不通。整个行业仍然处于摸索阶段。国内有很多公司，国外也有很多公司在做这方面的事情，大家前赴后继，是因为看到了肿瘤疫苗在肿瘤治疗方面的巨大潜力，以及它对于现有疗法都可以成为很好的补充，而不是竞争者。 Yushan 现在中国生物科技公司的研发创新和技术能力有目共睹，在全球的地位也越来越突出。我们可以看到，领先的跨国药企正在中国积极寻找项目，获得中国 biotech 企业产品在全球的研发权益。 肿瘤疫苗也是其中一个方向。在中国 biotech 的研发生态里，和美国相比，您怎么看两边的研发能力？中国是齐头并进，还是在技术水平上仍然存在一定差距？ 英博 在进度上肯定有差距。临床研发方面，别人已经在 3 期取得了非常好的 readout。但在理解和认知上，我觉得大家的差距没有想象中那么大。 尤其是随着 AI 技术发展和算法提升，我觉得甚至不排除会出现一定的后发优势。同时，国内临床推广和临床资源也比较丰富。 只要大家坚定地相信并选择这条路线，应该很快就会有一些 positive 的结果，在近几年内和大家分享。 但另外一点是，个性化肿瘤疫苗不是一个产品，而是整套算法和工艺。国外大药企来中国并购项目，也不是简单地拿走一个产品，而是要把你的算法和工艺都进行本地化部署，才能真正开发个性化肿瘤疫苗。 很难想象在中国或其他地方生产出的个性化肿瘤疫苗，还要运到欧洲、美国给当地病人使用。运输距离和时间都会让成本大幅提升。 所以个性化肿瘤疫苗涉及的所有环节都需要本地化部署，尤其是生产环节。 Yushan 听起来，您提到的算法和工艺技术，尤其是算法，其中有很多独有的知识产权。这越来越像 AI。现在我们看到中美之间的 AI 竞争，美国对中国有很多限制，两边在保护自己的 AI 知识产权方面都有很大动力。 您觉得，像肿瘤疫苗这样 AI 元素很重的领域，未来会不会也因为地缘政治冲突，成为一个比较敏感的领域？ 英博 首先，它用到的算力远远没有我们想象中那么高。其次，各个国家都在保护自己的人类遗传资源。简单来说，就是人类遗传资源不出境，出境需要审批。 只要在本地进行部署，人类遗传资源测序数据不出境，我觉得就没有真正大的风险。 Moderna 如果在 2015 年、2016 年就可以做这件事情，远远早于我们所谓的 AI 时代，你可以想象，它对于算法和算力的要求没有那么高，并不是特别高精尖的技术。 Yushan 刚才您也提到，肿瘤疫苗在安全性上相对比较可控。我们知道，CAR-T 治疗仍然有很大的不良反应风险，治疗之后还需要非常紧密的监控和管理。 对于肿瘤疫苗来说，目前对它的安全性是什么样的理解？ 英博 如果肿瘤患者本身需要住院，那正常住院就好。如果不需要住院，肿瘤疫苗几乎可以做到 outpatient care，也就是到医院打一针肿瘤疫苗，再打一针 PD-1，然后回家。 从机制上来说，它不会出现可以预见的、超过其他 mRNA 传染病疫苗的不良反应。 Yushan 再给我们科普一下，常规 mRNA 传染病疫苗有哪些不良反应？ 英博 根据临床报道，无非就是发热、恶心、呕吐、乏力、注射部位肿胀和头痛。 但相对于传统化疗药物和其他肿瘤药物，肿瘤疫苗或者 mRNA 疫苗的不良反应简直可以忽略不计。 Yushan 个性化新抗原疗法，相当于把新抗原编码的 mRNA 注射到人体内。它不会引起免疫系统过激反应吗？比如 CAR-T 可能出现免疫系统过激反应，导致比较严重的不良反应。 英博 CAR-T 的不良反应，主要是因为 T 细胞快速激活，我们简称为 cytokine release syndrome，也就是 CRS。所以它和 mRNA 肿瘤疫苗的机制不一样。 mRNA 肿瘤疫苗毕竟是先缓慢注射到体内，再缓慢表达抗原，然后激活免疫系统、激活 T 细胞对它进行识别。 所以，mRNA 肿瘤疫苗目前在临床上关于 CRS，也就是细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的报道，应该少之又少。我似乎没有了解到很多。 从机制上来说，它不会这么快速、剧烈地引发免疫反应。而且它主要是肌肉注射，当然也有静脉注射。BioNTech 采取的是静脉注射方式。 在胰腺癌领域，现在还是一个百花齐放的时代，不是说只有某一条技术路线能够成功。 Yushan 请您介绍一下艾博生物现在在肿瘤疫苗方面的大概布局，以及开发肿瘤疫苗的思路。 英博 我们基本上会做特异性肿瘤疫苗，叫作 TSA，也就是 tumor-specific antigen；还有 tumor-associated antigen。两者的区别是，tumor-specific antigen 几乎都是 driver mutation，比如 EGFR、KRAS。 Tumor-associated antigen 则是和肿瘤密切相关的抗原，比如 NY-ESO-1、TP53。个性化肿瘤疫苗完全属于 neoantigen，它是每个病人都不一样的一段短肽，然后把不同的肽段串接在一起。 所以这 3 条技术路线，我们都在进行尝试。 Yushan 您说的一个是 tumor-specific，一个是 tumor-associated，它们在机制上有什么区别？是不是可以理解为，前者主要是 driver mutation，也就是驱动基因突变？ 英博 对。驱动基因简单来说，就是肿瘤的发生是因为某一个基因发生突变，可能是点突变，也可能是多个点突变。 比如非小细胞肺癌和 EGFR 突变之间有明确证据，胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和 KRAS 突变也有直接关系。 但更多肿瘤其实没有非常明确的 driver mutation，也就是驱动基因。这里面是因果关系和关联关系的区别。 只不过在很多肿瘤患者中，我们通过肿瘤采样观察到了这个基因突变的表达，所以把它称为 tumor-associated antigen。 如果有足够多病人表达这样一个抗原，就可以针对这个抗原设计一款肿瘤疫苗。这部分病人都可以使用现货型肿瘤疫苗，它的优势就是便捷、成本低。 Yushan 是不是可以理解为，个性化新抗原疫苗也是肿瘤相关基因突变的一个子集，但它是个性化的？它肯定和每个人相关，只是每个人之间的交叉 overlap 可能很低。 刚才打断您了。您继续介绍一下，艾博生物在肿瘤疫苗方面是怎么设计整个研发体系的。 英博 如果有明确的突变基因，就先做突变基因，比如 EGFR、KRAS。没有的话，就先看 associated antigen。 最后，如果确实要做个性化肿瘤疫苗，我们现在看起来已经可以把周期缩短到 4 周，这在目前是可行的。如果能把一次生产成本控制在病人可以接受的范围内，那么我们认为，未来个性化肿瘤疫苗虽然是个性化的，反而有可能变成一种通用性疗法。 因为它几乎可以不看病人的肿瘤类型，也不看病人的病因。对于所有肿瘤、所有病人，个性化肿瘤疫苗可能都会起到一定疗效。 Yushan 您说成本要控制在病人可以接受的范围内，大概会是什么样的定价水平？ ### 个性化疗法必须降本 英博 这个不方便完全透露。但可以想象，CAR-T 如果是几十万元一针，大家对 CAR-T 疗效的认可程度可能可以达到百万一针。可是正因为价格高昂，很多老百姓承担不起，医保也负担不起，所以它的受众群体就大为受限。 而且，CAR-T 公司在国内也面临着非常困难的盈利情况。 从我们的角度来看，如果做这样一款产品，就必须把它做成大家经济上可以承受的产品。所以我们针对这方面做了非常多研究。 为什么要在这个阶段做这方面的研究？因为算法和生产工艺流程一旦进入临床，就不能再变。未来 5 到 7 年的临床时间里，整个算法和工艺都不能有任何更改。 所以，必须在进入临床之前把这套算法和工艺确定下来，而且我们必须有信心，未来既能做到有效性，也要兼顾经济上的可及性。 Yushan 在不透露太多敏感信息的情况下，能不能拆解一下，做个性化肿瘤疫苗时哪些环节成本特别高？如果通过自动化和工艺优化，可以在哪些方面实现成本下降？ 英博 这里面会用到很多一次性耗材，因为要避免交叉污染，这部分成本其实比较昂贵。 每家公司的 CMC 工艺都是保密的。美国医保系统可以负担得起高昂的治疗费用，基因治疗产品可以卖到 100 万美元一针。而在中国，我们自己估算，大概最多是几十万元。这里说的不是成本，而是老百姓可以接受的费用。 这样的费用，我们认为应该是一个 lifetime cost。把它倒推回来，就要考虑怎样把成本控制在一个范围内，既让病人负担得起，公司又能实现盈利，也就是 profitable。 有时候做大容易，做小反而难。从“大哥大”到现在的 iPhone，要把很多零部件放进一个很小的设备里，挑战其实是最大的。 目前，我们可以把整个生产流程做成一个缩小化的全自动设备，端到端，从 mRNA 的制备到最后制剂的生产，按下一个开始键，几个小时之后，整个 mRNA 疫苗就可以生产出来。 每次开机生产出的 mRNA 疫苗，几乎是一个病人整个 lifetime 所需要的肿瘤疫苗剂量。所以我们觉得，目前它的产能和成本都是可控的，也是可持续的。 Yushan 这是不是意味着，可能打一针就能解决问题，后面不会再复发？这是我们的一个愿景。 英博 一次可以解决一次的问题，但还是需要多次用药。它和 PD-1 一样，每 3 周一针。 Yushan 是一个疗程？ 英博 对，是整个疗程。Moderna 的方案大概是 1 年左右，基本上差不多。未来针对不同肿瘤、不同情况，疗程可能也会有长短差异。 但好处还是回到那句话：病人的依从性比较好。因为它真的比较安全，不至于让生活质量受到巨大影响。 Yushan 再说回成本。刚才您提到取样、测序，然后制作 DNA 模板，生产 mRNA，再做 QC 质检，最后回到病人体内。在这些环节中，成本大概如何分布？大头可能在哪里？自动化和工艺优化会在哪些环节带来成本下降？ 英博 刚才其实已经稍微讲到一个大头了。大头还是一次性耗材，全流程中都要使用一次性耗材。如果想避免交叉污染，这部分必须使用一次性材料。 我们认为未来这部分有巨大的降本空间。随着需求上升、耗材生产规模提升，每一单的成本可能会大幅下降。 如果要问哪一步成本最高，目前看起来可能是分散在各个部分。这套自动化设备不只是优化了一次性耗材的使用，也控制了整个系统的死体积，把系统中的废气和废弃液体降到最低。 如果没有人工参与，人的成本也可以节省下来。 Yushan 节省人工比较好理解。您说的死体积和废弃液体，具体是指什么环节？ 英博 如果需要人来接流出来的液体，就要考虑接多少：最开始的一段可能不能接，最后一段也不能接，这样每一步都会有损失。 但如果设计成自动化控制，就可以精准控制每一步，把死体积降到最低。这样，整个生产过程中使用的 consumable 和 raw material 就可以降到最低。 每个环节都要仔细考虑，最后才能让总体成本大幅下降。 Yushan 也就是说，每一步都要抠细节，把降本做出来。整个路线都要进行优化。 英博 这也得益于我们早些年的积累。公司建立了一套大规模的 mRNA 生产自动化平台，包括 QC。 但那是一整个房间，所以还是那句话：做大容易，做小难。要把那么多仪器重新做成小型设备，放进一套几乎 portable 的 device 里，可以想象 engineering 挑战非常大。 Yushan 公司在做自动化时，是如何实现工程上的优化？需要什么样的团队？ 英博 还是原来做技术开发的团队。我们做过工艺放大，现在是用同样的思路，但要反向思考，怎么样把它做到最小化。 同时，我们也和外部 partner 合作，指导他们按照我们的思路设计，帮助我们把仪器做出来，然后不断测试、验证。这个过程需要一些时间，但好处是未来可以实现标准化。 这样整套生产就不再依赖人，而是完全由机器和程序完成，因此可以做到可复制。 如果是 1 期、2 期临床，十几个、几十个病人比较容易控制；到了 3 期临床，面对上千个病人，最后商业化面对百万级病人时，只能靠一台一台不同的仪器，来保证工艺的可重复性。 Yushan 这里面是不是也需要一些跨界人才？不只是常规生物医药领域的人才。 ### AI重塑疫苗制造 英博 从新抗原设计和算法优化的角度，本身就需要 interdisciplinary 人才。所以我们也邀请了 Moderna 当年负责新抗原算法设计的总裁 Ian，担任公司的首席 AI 官，也就是 Chief AI Officer。 我们搭建了自己的 computational science 团队，团队里还加入了做 automation 的人员。这是一个非常 unique、非传统 biotech 的部门。公司在成长过程中，这个部门一直在扩招。 我们越来越意识到，从计算科学和 AI 制药的角度看，核酸药物是最有可能被 AI 驱动的产品。因为它的底层就是 A、U、C、G 这 4 个字母，从某种意义上说，它是计算科学驱动的学科。 这也是我们不断发展公司内部计算科学、computational biology 部门的原因。这里面确实加入了很多 interdisciplinary 人才。 Yushan 您觉得自动化和 AI，以及整个流程的自动化，是行业的优化方向吗？其他做肿瘤疫苗的公司，包括 Moderna、BioNTech 以及国内公司，大家是不是都在朝这个方向努力？ 英博 国外的话，Moderna 肯定是这样。BioNTech 目前我们了解得不是特别多，但我们猜测应该也是这样，包括它的一些并购。大家可能都会通过收购 AI 公司或算法公司来布局。 艾博生物主要采取自主搭建的模式。从我们的角度看，AI 离开自动化就是空谈。AI 需要大量数据训练，没有自动化，就不可能训练出好的 AI 模型。 所以，公司内部才会同时抓自动化，并用自动化产生的数据来驱动 AI 发展。 Yushan 具体来说，AI 在肿瘤疫苗研发和制造过程中，已经应用在哪些环节？ 英博 从最开始的抗原序列预测，到最后 mRNA 序列优化，甚至未来在艾博生物内部进行脂质分子研发，也就是递送系统开发，AI 几乎贯穿整个核酸药物的生产和研发过程。 尤其是在个性化肿瘤疫苗中，AI 的应用应该已经发展到了极致。每个病人的新抗原序列都是计算出来的，而计算得好不好、准确不准确，对未来临床试验结果以及病人最终生存期的延长，会产生举足轻重的作用。 固定抗原，比如 driver mutation，是长期 disease biology 积累发现的，它就在那里，不需要太多变化。个性化肿瘤疫苗则是每个人都要重新计算出来。 Yushan 您之前也提到，Moderna 的序列设计其实很多年前就开始了。最近这一波 AI 发展突飞猛进，像 Ansar Pika 这样的公司也很快可能上市。您觉得最新的 AI 技术已经应用在肿瘤疫苗研发中了吗？它现在处于什么阶段？和硅谷 AI 的发展势头又是什么关系？ 英博 互联网已经成为今天整个社会发展的 foundation。过去 20 年，互联网完成了这个过程；未来，AI 就是这样一个趋势。 但 AI 价值的实现需要一个出口。前面我们可以看到很多工具，但在药物研发上，我们觉得 AI 能够实现的价值非常大。 还是要回到药物种类：小分子、蛋白、核酸药。核酸药最有可能被 AI 驱动，因为它是完全计算性的药物设计，不涉及太复杂的三维结构，只有 4 个字母。 计算也不需要那么复杂，可以说是一个四进制算法。不像蛋白质有 20 个氨基酸，还有三维结构，算法相对会复杂一些。 Yushan 会用到现在这些最新的大模型吗？这种应用需要很大的算力吗？ 英博 我们曾经考虑过计算整个 LNP 的排列组合。公司的投资人里有很多国内知名的 AI 或 TMT 领域投资人，也有国际投资人，比如软银，所以大家对这方面的应用一直保持着非常积极、紧密的交流。 如果计算单个 mRNA 分子、单个脂质分子是可行的，那能不能把一个复杂的脂质纳米颗粒，也就是 LNP，整体计算出来？ 后来大家考虑了一下，这需要的算力目前很难实现。但未来这部分确实有可能实现。一旦实现，它会对整个核酸药物的发展产生又一次巨大促进。 目前看起来还有挑战，但科技发展从来都是把不可能变成可能。 Yushan 区分一下您刚刚说的核酸序列。因为它只有 4 个碱基，所以预测可能不需要太高算力，听起来也不需要非常复杂的 AI 算法。 但您刚刚说，脂质纳米颗粒相当于把 mRNA 递送进患者体内的包裹环境。为什么我们需要优化 LNP，需要用到这么强大的算力？ 英博 LNP 里最主要的是一种可电离阳离子脂质。这种脂质分子相当于一个小分子，它对算力的需求是有限的。 但整个 LNP 涉及不同脂质分子和 mRNA 的一套自组装系统。目前大家还是通过传统的体内、体外筛选方式，来选择更好的递送系统。显然，这种方式的时间成本很高，因为需要不断做实验。 如果未来能够通过电脑模拟 mRNA 和脂质分子的反应，以及它们在细胞内的释放，进一步模拟出整个 LNP 的递送效率，就能极大加速递送领域的发展。 现在，如果一个 mRNA 可以表达 100 个蛋白质分子，随着递送系统提升，以及 mRNA 序列优化，如果一个 mRNA 能够表达 1 万个蛋白质分子，也就是递送效率提高 100 倍，那么未来很多蛋白质分子或者蛋白药物，都可以通过 mRNA 这种形式实现更快速的研发。 Yushan 您说的递送效率，包括优化 LNP 的外壳。现在做肿瘤疫苗时，用的是现货型 LNP，还是针对每一个个性化 mRNA，还要设计不同的 LNP？ 如果要计算出更好的 LNP，它是在什么环节进行优化？ 英博 虽然是个性化肿瘤疫苗，但我们也不希望里面有太多个性化的部件和产品，因为这样会面临更大的复杂性和不可控性。 个性化肿瘤疫苗的个性化部分，只在于核酸序列、新抗原预测，以及基于新抗原序列生产出的 mRNA 序列。它的递送系统是固定的。 这样，一套递送系统要面对很多复杂、不同的 mRNA 序列。由于长度不同，必然要对这套系统进行非常扎实的开发，使它能够兼容不同序列。 未来如果这部分进一步提升，我们可能就可以进一步降低肿瘤疫苗或新抗原肿瘤疫苗的剂量，成本也会下降，给大家带来的不良反应也会进一步得到控制。 目前来看，它的不良反应已经完全处于可接受范围内。 Yushan 既然说到 AI，很多硅谷的技术先驱都会说，随着 ChatGPT 等大模型发展，像 2025 年的 Stargate 项目，甲骨文创始人也认为，未来有了个性化肿瘤疫苗，就可以在 AI 帮助下很快设计出来，整个疫苗制造 48 小时就能完成。 前两天，马斯克针对 Moderna 3 期临床的突破也说，以后的疫苗会变成一个软件问题，变成一个 software problem。 您怎么看这些硅谷技术先驱者对于 AI 在肿瘤疫苗、生物医学领域应用的判断？他们是不是过于乐观？ ### 监管决定何时上市 英博 他们说得没有错。在技术层面上，它就是一个软件问题。 另一方面，它也是一个 engineering 挑战。这些问题都可以不断解决，但还面临一个现有监管体系的问题。毕竟它是药品，所以监管仍然有一定要求。 生产放行的时间，目前相对来说需要 2 周之内，还没有特别好的办法把这部分时间进一步缩短。 所以，从他们提到的计算挑战、算力要求以及算法设计来看，确实可以在很短时间内完成，因为它本质上是一个软件和工程学问题。 Yushan 您提到监管挑战。对于个性化肿瘤疫苗来说，目前监管上有哪些区别？哪些地方会产生挑战？ 英博 目前来讲，从进入 1 期开始，算法和工艺就不能再变。但从生物技术角度来说，1 期和 2 期临床实验往往还会提供进一步改进的空间。 你可以从临床中获得数据，再回过头优化算法。所以在 3 期临床之前，最好把所有可以提升的空间进一步应用完。 目前监管对于个性化肿瘤疫苗已经有了很大的突破，但生产工艺流程上的一些要求还是不能改变。工艺不能再随意更改，因为这会影响产品的安全性和有效性。 在 1 期、2 期验证过的安全性和有效性，到了 3 期不能重新进行变更。所以药品有药品自身的一套管理方法，而软件、AI 和数据算法又有不断迭代的需求。 这两方面未来可能需要我们和监管部门不断讨论、不断研究。 Yushan 个性化肿瘤疫苗相当于要为每个患者设计针对其肿瘤突变的新抗原疗法。它是在什么层面进行监管？肯定没办法一个人一个人地监管。 那要如何确保算法设计出来的新抗原序列，以及基于它生产的 mRNA，在每个人身上都适用？这里面会不会有些人更适用，有些人效果反而没有那么好？ 英博 这和现在的药品一样，所有药品对每个人的疗效也不完全相同。 第一，监管要保证产品的安全性。所以它审批的其实不是一个单独的产品，而是一套平台技术。 Moderna 恰好在新冠期间证明了平台技术的安全性；在 1 期、2 期临床中，又证明了在这个给药剂量下，整个平台技术的可靠性。 最后的有效性，是在 3 期临床实验中获得的。但能否进入 3 期，首先要看工艺的可重复性以及安全性。 Yushan 现在也有报道称，Moderna 希望在 2027 年让药物上市。您觉得这个时间点现实吗？ 现在已经有 3 期积极结果，他们可能会在今年晚些时候的大会上公布具体临床数据。从监管角度看，流程是否已经比较清晰？我们能不能期待 2027 年看到第一款个性化肿瘤疫苗？ 英博 我们肯定期待这样一款产品能够尽早上市，也相信公司、患者群体和监管部门都有动力去做这件事。 Yushan 您现在也在做相关研发，可能会和国内监管部门有一些交流。就上市而言，哪些环节可能会面临挑战？ 英博 我觉得大的挑战不会有了。大家已经认可平台技术，也知道审批这样一款产品，不是在审批一款单独的产品，而是在平台技术基础上看待它的研发。 所以我们目前不认为，国内外监管还存在真正没有跨过去的障碍。 Yushan 我们再来回顾一下从 COVID 疫苗到肿瘤疫苗的演化。整个肿瘤疫苗其实经历了十多年漫长的研发过程，但 2020 年前后出现了 COVID 疫情，mRNA 疫苗的出现和当时对 mRNA 疫苗的投资，可能加速了整个 mRNA 领域的发展。 从内行角度来看，COVID mRNA 疫苗的研发，对肿瘤疫苗研发在产业和行业层面提供了什么助力？ 英博 它对整个平台技术有巨大的推动。整个生产工艺和流程，哪些地方可以进一步提升产品质量，比如提升纯度、降低杂质？用这样一套工艺上提升过的产品，再去开发或应用到肿瘤疫苗产品上，对肿瘤疫苗的质量也是巨大提升。 可以说，借着 COVID 疫苗的生产，整个行业做了一次练兵，加速了技术成熟。 Yushan 还有一点，您之前说 Moderna 之所以先选择黑色素瘤，是因为可以比较快地验证肿瘤疫苗能否取得好结果。 为什么肿瘤疫苗研发直到现在才出现 3 期积极读出，为什么需要这么多年？相比之下，COVID 疫苗在疫情期间很快就制造出来了，肿瘤疫苗为什么会艰难这么多？ 英博 肿瘤首先复杂得多，它不是一个病毒。新冠疫苗的成功，也建立在人类此前对 RSV 疫苗抗原识别取得突破的基础上。我们找到了 Pre-F 抗原序列，所以针对新冠疫苗的抗原确认和疫苗开发才能迅速推进。 肿瘤则从来都是多病因的。再有，新冠疫苗的临床实验是在大流行期间进行的，当时发病率高，病例容易捕捉，入组也会快。 肿瘤产品需要肿瘤患者入组。这个实验入组了 1000 多人，但有严格的入组标准和条件，前期筛选的病人数量可能远远超过 1000 人。 你可以想象，一个是给健康人用，一个是给病人用。健康人的群体远远超过病人群体；而病人还要经过大规模筛查，确认是否符合入组条件。 所以肿瘤产品或者治疗性产品，研发时间就是比预防性产品更长。这也是为什么 Moderna 在新冠疫苗之后，最先上市的两款产品是 RSV 和流感疫苗，而不是肿瘤疫苗。 目前肿瘤疫苗的开发也只是到了取得非常积极信号的 readout 阶段，还没有正式获批上市，距离正式获批上市仍然有一段路要走。 Yushan 如果未来这款疫苗可以大规模生产，您觉得目前主要瓶颈会在哪里？产业化会面临什么问题？ 英博 最重要的还是要拿出令人信服的数据。至于工业化，在目前技术发展的前提下，应该都不是特别大的挑战。 工程化问题都可以解决。重要的还是要看到疗效。 而疗效其实包含从一开始的算法，到最后的生产工艺，以及临床策略。只有把这些方方面面都结合起来，才能得到最后的总体结果。 Yushan 展望未来 5 到 10 年，您觉得肿瘤疫苗领域会发生什么变化？我们可以期待什么结果？ 英博 我觉得这款疫苗获批上市之后，会改变肿瘤病人的治疗现状。 很多临床医生相信，即使对于 PD-1 低表达的病人，也可能从 PD-1 产品中获益。如果这款肿瘤疫苗获批，我相信会有更多医生认为，即使在尚未获批的适应症中，病人也有可能从个性化肿瘤疫苗中获得巨大的生存获益。 Yushan 现在这款疫苗是针对黑色素瘤的。如果把时间聚焦到未来 5 到 10 年，是否可以期待越来越多瘤种的肿瘤疫苗获批？落实到具体层面，您觉得 5 到 10 年可能发生什么？ 英博 5 到 10 年内，PD-1 已经获批的适应症，我觉得 mRNA 肿瘤疫苗都会陆续获批。 Yushan 那还是一个非常广阔的肿瘤病谱。 英博 是的。 Yushan 刚才我们的讨论已经覆盖了机理、工艺、监管挑战和未来预期。您觉得还有哪些我们没有覆盖、但对肿瘤疫苗领域非常重要的点？ 英博 问得已经非常详细了。我们讨论了机理、机制、工艺、监管挑战以及未来预期。这也是 Moderna 这次 3 期临床结果公布之后，我做过的最深入的一次探讨。 Yushan 太好了。那我们今天的访谈就到这里，非常感谢英博博士的时间。 英博 好的，谢谢，谢谢你，也谢谢大家。 Yushan 以上就是我与英博博士关于mRNA肿瘤疫苗的对话。Moderna 这次 3 期读出，为个性化新抗原 mRNA 联合免疫检查点抑制剂这条路线提供了迄今最强的临床验证，但这场竞争才刚刚开始。 BioNTech 同样在推进个体化新抗原疗法。在胰腺癌这个最难啃的癌种上，早期研究已经观察到持续数年的免疫应答，但真正的疗效还需要 3 期临床试验验证。 与此同时，现货型路线也在同步推进。Elyseal 针对共享 KRAS 突变开发疫苗，但最新临床 2 期研究在总体人群中并没有达到无病生存期主要终点，只在部分亚组中看到积极信号。 事实上，Moderna 和 BioNTech 都同时布局了个性化和现货型肿瘤疫苗产品。国内包括艾博生物、云顶新耀等公司，也在同步押注这两个方向。 不过，资本市场的热情往往跑在完整数据之前。截至我们录制这期节目时，Moderna 公布的还只是 3 期临床试验的初步关键结果。试验达到了主要终点，但具体的 HR 风险比以及不同患者亚组的结果还没有披露。 这些数据将进一步告诉我们，疗效到底有多显著，以及获益在不同患者中是否一致。我们还要等待之后的学术会议进一步披露完整数据。 而在公布结果、股价暴涨之后的几个交易日里，Moderna 的股价也已经回吐了部分涨幅，市场同样在等待完整数据。一款药从 3 期临床取得积极成果，到真正获批并进入临床使用，中间仍然要经过完整的数据披露和监管审评。 对于这些不确定性，身处这个赛道的英博博士也提醒我们保持审慎：肿瘤疫苗值得期待，但它的答案还需要时间。以上就是我们这期节目的全部内容了，大家也可以在B站与YouTube上观看这一期的视频播客。欢迎大家在视频渠道或者小宇宙、Spotify、苹果播客上持续关注我们。我是雨珊，感谢大家的收听。