# Vol.158 产业观察29｜如何看待中国生物医药的“DeepSeek时刻”？ 高能量 · 2025-03-05 · 59 min · https://www.xiaoyuzhoufm.com/episode/67c831890766616acdce12f3?utm_source=rss ## 逐字稿 李翔 我们将跟大家分享的是一期产业观察。我们也请到了生物医药组相关的投资同事。春节前这段时间，外媒出现了一个比较多的标题，叫“中国迎来了另外一个 DeepSeek 时刻”，主要讲的是中国过去一年中生物医药领域发生的一些相关事件。 最大的事件当然是，中国有一家生物医药公司做出了一款新药，在头对头比较中超过了国外最著名、收入也非常高的一款新药。在此基础上，还有另外一个相关的统计数据：2024 年，全球投向中国生物医药研发管线权益获取的资金，占全球整个投资的 30%；而在疫情前，这个数据平均还不到 5%。中国占了全球管线收购权益相关投资的三分之一，这件事大概也证明，中国医药投资可能到了一个拐点。 我们也知道，中国生物医药在过去 5 年经历了非常多的跌宕起伏。从 2018 年香港市场推出“18A”，允许未盈利、甚至未有收入的医疗管线研发相关公司上市，引起了生物医药比较大的资本浪潮；紧接着，2020 年发生疫情之后，由于大家对新的疗法，包括 mRNA 等技术的关注，又引起了第二次生物医药投资的巨大浪潮。 但是从 2022 年下半年一直到 2024 年底，整个生物医药投资一直处在非常寒冷的时间段。所以，我们经历了两个高光时刻，也经历了一段至暗时刻。刚才讲的这两个事件，是不是就此引起了中国生物医药走出在投资和创新上的至暗时刻？这是我们在这一期想跟大家共同通过研究报告探讨和交流的问题，也欢迎大家提出更多的意见、问题或不同角度的思考。 Speaker 1 大家好，我是峰瑞资本生物医药行业的同事杨洁玲。最近在 DeepSeek 出圈之后，我们也看到很多同行提到“中国创新药的 DeepSeek 时刻”这样一种说法。其中一个非常核心的例子，就是由中国创新药企康方生物研发的 AK112。它在临床试验中直接对照 K 药获得了成功，并且带来了一定的国际影响。 我们就更加详细地了解一下，这件事情对于中国创新药到底是一个什么样的提示，以及我们现在整个中国生物创新处在什么样的阶段。 ### 康方押注双抗升级 先看康方生物的 AK112。康方在 2022 年年底把它的海外权益授权给了 Summit Therapeutics，这笔交易的总金额是 50 亿美元，在当时的创新药交易中是非常大的一笔交易，康方也借此获得了 5 亿美元的首付款。康方当时的市值还非常低，而在去年，也就是 2024 年 9 月，康方公布了刚才讲到的临床试验结果之后，Summit 的股价得到了极大幅度的上涨，市值接近 1,000 亿元人民币。 我们刚才提到的 K 药到底是什么？它直接靶向 PD-1 这个细胞表面的蛋白，我们把这一类药物简称为 PD-1 药物。在实体肿瘤治疗领域，PD-1 到现在为止已经超出了一个药物本身的价值。你可以更多地把它理解为一艘船：以 PD-1 作为基础用药，可以搭上其他药物一起做联用，这样就能得到一加一大于二的治疗效果。 但如果没有这个基础性药物，自己没有办法做联用，就只能和别人合作，自主性会差很多。所以，PD-1 在实体肿瘤治疗领域有着非常特殊的意义。目前为止，这一类药物在全球的市场已经达到 424 亿美元。 在美国，有 4 家药企提供这一类药物，其中以默沙东生产的 K 药呈现出一家独大的格局，每年可以给默沙东带来 250 亿美元的收入。在国内，整个 PD-1 市场大约是 120 亿元人民币。目前的竞争格局，我们把它叫作“四大三小”。“四大”分别是百济神州、信达生物、恒瑞医药、君实生物；“三小”到现在为止可能已经远远超出了 3 个药物。 总的来说，你可以理解为，以 PD-1 为靶点的药物有着非常大的规模。并且由于它在实体肿瘤治疗领域具有特殊意义，对于布局这个方向的药企来说，这是一个非常重要的战略性药物。 接下来再回到这件事情本身。我们首先认为，康方非常像是在可控成本下做了一点差异化探索。当你控制好底线的时候，风险其实非常小，但上限有可能很高。康方更多是策略上的成功，而不是科研上的成功。 同时，我们认为，如果后面一系列节点都得到验证，比如康方在美国的临床试验获得了和国内同样显著的结果，并且它与辉瑞开展的联合疗法在前两天披露的结果中也取得了显著效果，那么在这个领域，中国和美国的差距可能会从过去落后于美国 5 年，变成领先于美国 3 年。 ### 中国缩小肿瘤研发差距 这个事情应该怎么样去理解？我们还是分别对照海外和国内，以及过去 20 多年肿瘤治疗领域一些大的药物发展事件来理解。我们这里画了一张图，大家可以在 shownotes 里看到更加清晰的时间点变化。 2010 年到 2014 年这段时间，我们把它叫作免疫检查点单药时代。免疫治疗的核心观点是，我们的免疫系统应该能够识别肿瘤，那为什么不能识别导致肿瘤的产生呢？其中一点是，肿瘤用自己的一些方式逃逸了免疫监视。 免疫检查点疗法就是把肿瘤逃逸免疫监视这件事切断。这样一来，免疫系统就能够找到肿瘤，并且对它进行直接杀伤。PD-1 就是以这样的理念研发出来的药物，也是迄今为止展现出的疗效最显著、同时适应症最广的药物。所以，从 PD-1 出现以后，肿瘤治疗进入了免疫检查点单药时代。 与此同时，国外几家拥有 PD-1 药物的药企，包括 BMS、罗氏、默沙东，开始尝试用 PD-1 和其他各类药物进行联合用药，包括化疗药物、靶向小分子和其他免疫检查点抑制剂，去看能不能达到一加一大于二的效果。 这些临床试验在 2015 年前后开始看到成效。其中一个非常大的变化节点，是 2018 年默沙东的 K 药联合化疗，在一线肺癌的 3 期大型临床试验中体现出了非常显著的效果。这个结果非常重要，因为肺癌患者人群非常大。结果出来以后，K 药和其他同样针对这一靶点的药物，在全球的销量就拉开了比较大的差距，现在呈现出我们刚才讲到的、几乎一家独大的竞争格局。 接下来再看国内。国内的生物制药，或者说整个药物研发，显然晚于国外。2000 年前后，国内开始出现以药明康德为代表的一类 CRO，主要帮助药企做研发类服务。由于国内培养了大量生物医药方向的本科生、研究生，具备这样的人口红利，因此可以通过 CRO 的形式帮助药企降低研发成本。 所以，2000 年到 2010 年前后，中国开始逐渐从这个角度切入现代生物医药研发。随着上游产业链的建立，到了 2010 年开始，中国有了能力去做生物类似药。结合当时 PD-1 的出现，中国也开始有比较多的生物制药公司做以 PD-1 为靶点的抗体药物开发。 到了 2019 年，国内第一波 PD-1 单抗开始陆续获批上市，包括刚才提到的信达、恒瑞、君实等。与此同时，我们看到一个非常特殊的情景：如果再往前看，PD-1 单抗赛道变得极为拥挤，有几十个 PD-1 管线在后面等待。 第二，2010 年前后，那些跑得快的国内创新药企，以信达为例，一方面 PD-1 做得非常快，另一方面也收集了比较多的其他相应管线，于是开始向默沙东和国外这些 MNC，也就是跨国药企看齐，同样去做药物联用。2021 年到 2023 年间，它的各类联用疗法也在国内开始获批。 如果比较前面的单药时代，你会发现国内和海外的差距大概是 5 年；到了联用时代，差距也接近 5 年。 接下来我们看康方在这个时候做的事情。刚才提到，2019 年第一波 PD-1 单抗上市以后，赛道变得非常拥挤。这个时候，康方同样也在做 PD-1，并且在那前后启动了 2 个 PD-1 双抗的临床试验。 什么叫双抗？我们简单解释一下。你可以把抗体理解为一个 Y 字形分子。单抗就是这个 Y 的上面两头都识别同样的靶点，比如 PD-1。双抗则可以理解为，Y 的左侧识别 PD-1，另外一侧识别其他靶点。当然，这个 Y 的比喻对于双抗并不十分严谨，因为有的双抗经过改造后会变成一个 X，所以大概了解这个形态就可以了。 总的来说，康方当时做了一点策略上的改变：在 PD-1 之外，开始尝试做 2 个以 PD-1 为基础的双抗。到 2021 年，康方的 PD-1 单抗在国内也获批了，它把销售权给了正大天晴，同时资源开始大幅向双抗倾斜，针对这 2 个双抗开展了相对更多的临床试验。 时间来到 2023 年到 2024 年，可以看到康方的 2 个双抗有一些临床适应症开始获批。同时，有了前面提到的 2022 年年底的交易，以及和 K 药头对头试验的成功。 到了 2024 年 9 月，康方公布了 AK112 和 K 药头对头比较的临床结果。公布结果后的 2 个月，也就是 2024 年 11 月，默沙东和另一家大家可能比较熟悉的 mRNA 疫苗企业 BioNTech，分别在中国购买了 2 个针对 PD-1 和 VEGF 的双抗早期临床分子。 如果现在再回头看 AK112 的商业定位，可以大概理解为：PD-1 对实体肿瘤治疗来说是非常重要的药物；以默沙东为代表的 MNC 采取了联用策略，让整个实体肿瘤治疗进入联用时代。与此同时，康方做了一件和大部分企业选择不同的事情：它用双抗的方式对 PD-1 进行了升级。 所以，一个大胆的猜测是，未来或者从 2024 年开始的之后若干年，会不会是大家集体把前面提到的 PD-1 这艘船换成升级版 PD-1，进入升级版 PD-1 时代？ 如果答案是肯定的，那么此时国内的康方已经有上市的 AK112，而默沙东和 BioNTech 购买的同类分子还在 1 期临床。这就是我们现在看到的差距。 ### 中国创新药影响全球交易 接下来，我们再从中国创新药企影响力变化的角度来理解这件事。过去 3 年到 5 年，中国创新药企有非常多的药物管线开始以 BD 的形式卖给海外跨国药企。如果看这些 BD 交易的起始，你会发现，过去很多交易的源头仍然是海外原创分子的研发。 比如我们这里提到的两类药物，一类是 ADC，一类是 siRNA。ADC 是什么样的药物？你可以理解为，它是一个复杂的分子。化疗药的特点是可以杀伤肿瘤，但与此同时也能杀伤健康细胞，所以这类药物没有靶向性，是无差别杀伤。 当时大家想的一种方法是，如果在化疗药物的另一头接上一个可以识别肿瘤的抗体分子，这个药物就变成了类似导弹的分子：一头帮助它找到肿瘤，另一头对肿瘤进行杀伤。 这个想法其实很早就有了。比如罗氏开发了 HER2 这个靶点，做出了赫赛汀这样一个非常有名的单抗类药物。之后，它也开发了一个针对 HER2 的 ADC 药物，但并没有得到特别惊艳的效果。 一直到 2019 年到 2022 年，日本药企第一三共做出了针对 HER2 的 ADC——DS-8201，也就是它的代号。经过对这个分子的优化，它在各类实体肿瘤上显示出了显著优于过去靶向药物的临床效果，引起了非常大的轰动。之后，跨国药企乃至整个行业开始更加关注 ADC 这种分子形态。 整个 2023 年，可以看到针对 ADC 分子的 2 笔非常大的交易。其中一笔是默沙东用 80 亿美元购买科伦博泰的若干个药物；另一笔是 BMS 用 80 亿到 90 亿美元购买百利天恒的一类类似 ADC 的分子。 第二个故事是关于 siRNA。过去所有药物的研发主要针对蛋白质，而 siRNA 这类药物绕过了蛋白质，直接通过降解合成这些蛋白质的 mRNA 来实现药物效果。 这类药物非常新。整个 siRNA 领域始于 2000 年，并且在很长一段时间里，行业并不知道这个理念到底能不能实现疾病治疗。美国有一家叫 Alnylam 的公司，从 2000 年开始就花了很多时间探索 siRNA 分子成药的可能性。 从最早只能在罕见病领域探索，到 2020 年前后，Alnylam 和诺华合作公布了 siRNA 用于治疗高胆固醇血症的 4,000 人 3 期大型临床结果。到 2023 年底，它又公布了一项用 siRNA 治疗高血压的 1 期临床试验。这宣示着 siRNA 不仅可以进入慢病领域，也可以进入大病领域。围绕这一项目，Alnylam 与罗氏达成了 28 亿美元的合作。 之后我们可以看到，2023 年底到 2024 年初，中国的同类药企博望生物有几个分子以 40 亿美元的高价授权给了诺华。 过去这两个方向的交易，源头其实都来自海外创新药企。康方这笔交易特殊的一点，是它的源头来自国内创新药企康方。在康方公布临床结果之前，这种策略似乎并没有被跨国药企或者行业充分认识到。 但在这之后，2024 年 8 月，国外一家小型 biotech 买了盈迈昂科的同类分子。9 月康方公布具体试验结果之后，BioNTech 和默沙东又分别购买了国内普米斯和礼新药业的 2 个同类分子。默沙东购买的这个分子，首付款和整个权益金额都相对较高。 所以，从康方事件可以看到，中国创新药企有可能对海外药企产生更大的影响。 ### 行业走出下行螺旋 目前，中国创新药行业可能正处在 3 个主体交织的螺旋下行之后的破局之年。当然，这个“年”可能并不是 1 年、2 年，而是需要一段时间。这个怎么理解？我们分成 3 个部分来讲。 首先讲过去。过去 5 年，中国创新药行业经历了一场整体的螺旋下行。最终体现为，一级市场融资端不断收缩；二级市场以恒生创新药指数为代表的这些公司的股价，也经历了长达 5 年的持续下跌。 这个向下螺旋的起始原因，我们理解是支付端收缩，主要是由国家医保局主导的国内创新药定价逻辑发生改变。从 2018 年前后开始了医保谈判，也就是说，药物价格由创新药企和国家医保局共同商定。 如果追究背后的原因，最核心的还是当时供给不够强。这里的供给，主要指整个行业研发出真正新药的能力不够强。这个不够强体现在，整个行业的管线同质化，我们所谓的国内新药其实并不新。 以刚才讲到的 PD-1 和 PD-L1 为例，国内当时盛传有 60 个针对 PD-1 和 PD-L1 的管线。这些管线之间的差异其实并没有那么大。而新药之所以有比较高的价值，在于它有比较长的专利独占期，甚至可能开辟一个完全空白的市场。 所以，当时那些新药需要打一个引号，很难和我们理解的过去在欧美上市的全新药物相提并论。 与此同时，我们看到一些国内头部创新药企在出海时遇到了波折，包括百济神州的一些权益被退回，信达生物在海外开展 PD-1 与 K 药头对头临床试验失败，以及君实生物和和黄医药也遇到了或多或少类似的问题。 所以，这个向下的螺旋是：首先支付端被压缩，同时供给又不够强，也很难获得海外认可；投资端因此不认可，导致投资端不愿意对创新药进行投资。进而，支付不行、供给不行，投资也很难行，创新就很难起来，进入了这样一个螺旋向下的时期。 而在过去 2 年到 3 年的维度上，我们可以看到，尽管支付端压缩、投资收缩，仍然有部分强供给开始成熟并破圈。同时，我们也看到支付端似乎已经筑底完成。 这两句话怎么理解？首先看供给侧，可以从时间维度看 2022 年到 2024 年出海情况的变化。 2022 年，一提到出海，主要就是百济神州和传奇生物。百济的 BTK 抑制剂头对头同类药物试验获得成功，传奇的细胞治疗临床效果也非常显著。百济因此以自建销售团队的方式出海，传奇则以和强生合作的方式成功出海。这 2 个药物在海外销售上都获得了比较高的放量。 2023 年，出海的创新药企越来越多。其中一个代表就是 ADC 交易出现了很多笔，甚至有一个戏谑的说法：海外药企开始到中国集体批发 ADC 类药物。 到了 2024 年，不仅出海交易数量开始变多，交易的影响力和内容也开始发生变化。以亚盛医药和和黄医药卖出去的 2 个药为例，过去这些交易可能更多是一些相对较大的品种，而这 2 个药物相对来说品种比较小。武田通过直接到中国买药的方式，把这 2 个药物引进到海外市场，也就是说，这 2 个药物先在中国做成，然后再被买到美国。 第二类就是刚才说到的康方这类大品种，它开始引领一些交易风潮。除此之外，一些以合博和药明生物为代表的公司，因为拥有平台类技术，开始以我们理解的“指定研发”方式出售一些权益。 这个变化背后至少有 3 个原因。 首先，2010 年到 2020 年这 10 年，中国创新药获得了比较多的融资。现在我们看到的这些创新药企，很多是在那个时候发展起来的。这是第一个原因：基础资本投入是必要的。 第二个原因是，后面我们也会讲到，现在整个行业的新药似乎处在一个青黄不接的阶段。如果再往前看 5 年，有大量药物面临专利悬崖，所以海外企业有很强的动力去购买新的品种或新的管线，支撑后面的现金流。而中国过去有比较多的管线可以供他们挑选。 第三个原因是，虽然从 5 年维度来看，融资端不断收缩，在这个情况下部分供给确实消亡了，但仍有一部分供给能够凭借自己的技术优势拿到钱，从而在一个并不那么好、信心也没有那么强的环境下成长起来。 一旦它成长起来，就可能同时具有更大的优势。相当于以前你可能比同行快半步，但现在因为融资端收缩，同行大幅落后，你可能已经比别人快了 10 步。 除此之外，工程师红利一定存在。整个创新药研发几乎一定需要博士生，或者说以博士生为主，人是整个事情的基础。 总的来说，从管线策略角度，可以看到国内创新药企管线的差异化和创新程度在增加。从 BD 交易的数量和阶段来说，可以理解为它的国际认可度不断提升。如果仔细看这些交易资产的交易方式和交易内容，可以理解为，中国创新药资产本身的质量和议价权可能到了一个新的平衡。 以恒瑞那笔交易为例，大家都觉得恒瑞可能卖了一个比较便宜的价格，所以经过海外中间商包装之后，价格就变得比较贵了。但核心是，你自己对它的定价是多少；你能不能用过去的数据和自己的认知，跟别人谈判，把它卖到一个好价格。 卖到好价格的前提，一方面是自己足够认识到资产的价值，另一方面是数据能够说服别人认同这个价格。在这两个基础上进行谈判，核心体现可能是首付款增加，或者通过其他方式拿到后续阶段的分配权。 从支付端可以看到，尤其是 2024 年 12 月底国家医保局全国医疗保障工作会议的定调，可以看到医保方向非常坚定，可以总结为“保基本、挤水分、全国统一大市场”。这个进度条似乎已经进入 80%，当然这个 80% 非常粗略，总的来说就是已经取得了比较大的进展。 与此同时，医保局首次明确提出商业保险。我们把它总结为新的支付端开始出现。以国内商业保险、北美 BD 交易，以及“一带一路”上的东盟和中东市场为代表，我们现在所处的阶段可能是：国内已经开始有部分强供给出现，同时如果这些强供给能够吸引新的支付，会不会开始构建一个新的正循环？ 这个新的正循环以强供给为基础，伴随新的支付，为中国创新药带来新的希望。 ### 新支付端重建正循环 最后，我们再试图通过支付端和供给端两个角度，对未来投资的演进过程和方向进行一点思考。支付端主要分析新支付端的空间、现金流规模以及支付逻辑的变化；供给端主要看现在整个药物研发所处的历史坐标。 新的支付端主要讲 2 个方面。一个是国内正在涌现的新支付端。左边这张图，是整个可能流向大医疗产业的钱，或者说现金流。 整个社会流向医疗或者任何行业的钱的总量，只有 3 件事决定：第一，这个社会的居民和企业能创造的财富总量，以 GDP 为指引；第二，分配比例如何，也就是在选择花这些钱的时候，到底花向哪个方向；第三，分配效率。分配效率是说，在一个环节中，实际上会有一些钱留在这个环节。 以图中绿色的商业保险为例，流入商业保险的钱，2023 年大约是 9,000 亿元，但这 9,000 亿元中只有 3,800 亿元流向医疗行业，也就是分配效率只有 40% 多。如果这个效率能够提升，那么通过这个渠道流向医疗的钱就会增加。这是大概的总逻辑。 医疗行业有 3 个主要支付端，分别是医保和政府、自费，以及商业健康险。其中，医保和政府的钱预期相对稳定。个人部分可以做一个比较简单的假设：我们正处在老龄化阶段，随着社会生产力发展，个人基础需求逐渐逼近上限，可能再往前看，更多需求会回到健康、享乐和教育。 从长期角度看，个人支配收入向医疗方向倾斜是高度确定的。在这个基础上，我们现在看到国家医保局正在试图通过医保数据、整个支付系统以及个人账户开放，深度参与和赋能商业健康险，从而让自费部分更多地通过商业保险流向医疗。 也就是说，医保局似乎正试图改善图中绿色三角形所指示的 2 个环节：一个是保险赔付率；另一个是丙类医疗目录，主要把一些价格较高、但创新能力或临床价值也非常高、基础医保比较难覆盖的药物纳入其中。 这样可以让商业保险变得更可及、更划算，或者说费用更低，从而增加图中红色三角部分的分配。 目前，个人自费直接流向医疗行业的大约是 2 万亿元，通过商业健康险流向医疗的有 9,000 亿元。这两部分加起来，占个人支出大约 6% 到 8%。如果上面这两部分直接流向医疗的钱，有很大一部分可以进入商业健康险，潜在至少会有 1 万亿元的增量。 如果商业健康险进一步体现优势，或者展现出特殊吸引力，那么 6% 到 8% 的分配比例有可能进一步提高。这就是我们理解的，商业健康险这个新支付端的上限逻辑。 怎么理解它的支付逻辑？以国家医保局现在正在提倡的丙类目录为例。当这些钱通过自费直接流入医疗行业时，其实没有杠杆效率。每个人都是通过自己的消费习惯和消费能力，支付自己能够承担的药价。 如果丙类目录能够纳入一些非常好的、但价格非常高的药物，那么商业健康险对自费端的吸引能力就在提高。所以，新的支付逻辑可以简单理解为：用丙类医疗目录中价格高、个人可能很难支付，但效果好的药品或医疗服务，来增加商业健康险的吸引力，从而增加这部分现金流的流入。 核心在于，你的产品是不是能够帮助健康险吸引客户。 接下来简单讲第二个支付端，也就是来自美国和欧洲跨国药企的支付。跨国药企未来 5 年将面临比较大的专利悬崖。这个专利悬崖有估算是 1,000 亿美元，当然估算变动非常大，也有说 3,000 亿美元的。 如果看它们现在的现金储备，下面这张图是根据各企业公开资料统计的排名靠前的十几家创新药企，它们的现金储备加起来大约是 600 亿美元。 接下来再看卖方的竞争格局：全球到底有哪些市场可以提供管线或创新药，供这些跨国药企购买？ 上面这张图展示了全球 pharma 或 biotech 的大概分布。总的来说，药物研发行业门槛非常高，目前仍然集中在美国、欧洲、中国、韩国、日本这几个地方，其他国家比较难参与进来。 中国药企的数量，以港股 18A 加上 A 股若干家全新的创新药企来看，过去十多年里，中国确实涌现出了一批有新药研发能力的企业。 如果再往上看一步，去看研发成本，可以用它的上游行业，也就是能够提供仪器、试剂的行业，以及 CRO 的营收规模和毛利来观察。上游行业同样集中在前面提到的欧洲、美国、韩国、日本、中国这几个国家。中国有比较大的 CRO 体量。 同时，如果看每个企业的毛利，在目前的格局和形势下，中国这些上游企业仍然有较高的毛利优势，也就是价格优势。 所以总结起来，新药研发这个游戏门槛比较高，中国已经进入了这个行业，同时上游研发成本相较于其他地区更低。 从支付端逻辑来说，欧美市场需要国内药企创造出符合欧美市场需求的药，为它们创造未来现金流。 ### AI改写药物研发范式 最后看供给端，从我们现在所处的历史坐标，简单探讨一下未来机会。这部分不探讨技术细节，更多思考整个药物研发行业发展的逻辑和所处阶段。 过去 100 年，药物研发经历了相对较大的变化，这种变化主要伴随着生命科学研究逐渐深入。最早的时候，整个行业能做的是优化药物分子。比如最早发现了青霉素，但逐渐发现一些细菌出现耐药性，那么能不能对这个分子做一些定向改变，使它能够杀伤耐药细菌？这类方式叫作药物分子本身的优化。 什么叫新靶点？在最早的药物研发阶段，当一个药物出来时，往往并不知道它作用在哪个靶点上。还是以青霉素为例，最早发现青霉素，知道它能够治疗感染类疾病，但在后来的研究中才知道它为什么能够杀死这些细菌。 新的靶点，就是反过来先了解一个蛋白质在疾病中扮演什么角色，然后再针对性地设计作用于这个靶点的药物。 随着研究进展，除了早期的化学分子能够作为药物，还有一些生物类分子，比如 20 世纪 80 年代开始出现的抗体药，以及 2000 年出现的 siRNA。这些分子也能够通过不同的设计方式和作用逻辑成为药物，我们把这些新的分子模式叫作新的 modality。 在 2010 年以前，药物分子优化、新靶点发现和新 modality 的尝试都已经逐渐涌现。之后，当这些不同方式逐渐接近各自能够达到的上限，就可能需要对它们进行联合，包括两个分子的联合、多个药物共同作用，或者设计更加复杂的分子。 药物研发大概走过了这样一条路。在这条路上，中国以工程师红利入局，从 2000 年开始通过研发服务进入这个行业，逐渐走过了一条从产业链建立，到跟随，再到我们现在看到的些许创新的道路。 与此同时，另一个角度是，当 AI 进入这个行业之后，它可以在刚才讲到的各个角度，包括分子优化、靶点发现、临床试验以及新 modality 的设计上，利用各个垂直领域的数据，赋能原有范式，进而提高效能。 但是，整个刚才讲到的药物发现方式，其实源自上一个时代基础科学的进展。由于物理和化学的发展，我们可以从不同角度观察、测量和改造各类分子与生物。 也正是基于这个研发范式，我们把疾病拆解到动物、细胞、分子水平，然后在分子水平设计药物，最后再回到分子、细胞、动物水平逐一验证。 随着过去各个方向的发展，这些范式可能逐渐逼近上限。你很难改变分子和细胞之间的差别、细胞和动物之间的天然差异，以及动物和人之间的天然差异。 怎么样进一步提高这个上限？和过去 100 年所有时间点不同的是，一种与人脑算法特质完全不同的 AI 开始入局。所以我们也在猜测，未来会不会跳出原有药物研发范式，开始使用一些直接针对人类疾病、AI 友好的数据和 AI 算法，从完全不同的角度观察、理解并影响人类疾病进程。 因为获取这些数据时，你观察的是人、动物、细胞和分子，而这些数据之间天然存在差异。比如小鼠和人本身就存在差异，所以无论怎么优化，在原有范式里，效能都没有办法提高，也就是转化效率存在上限。 最后回到总结：怎么考虑未来生物医药投资的确定性和演进方向？ 过去几年，伴随支付端筑底完成，我们现在看到的是新支付端逐渐涌现，以及供给端实力逐渐增强。所以，我们理解目前正处在底部确立、整个行业信心回归的阶段。 这部分信心来自新支付端的确定性和支付空间共同决定。如果信心过热，可能依然会回到只有强供给能够活下来的状态。这由新支付端的支付逻辑决定。 不管是国内商业保险还是国外跨国药企，在寻找标的时，一定会选择具有良好临床价值和商业价值的品种。只有能够提供这些品种的企业，才能赢得新支付端的认可。在这个过程中，可能会出现一些结构性机会。 到更下一个阶段，我们有可能看到新支付端逐渐建立。当然，这里面仍然有一些不确定性，包括国内商业保险能不能建立，以及在这个过程中以什么样的合作方式、用什么样的产品与国家医保局展开合作；它们的发展情况如何；丙类目录引入哪些品种；以及怎么样确认这些品种的价格。这些都会影响我们对下一个节点的判断。 国外部分，则需要看这些交易会不会在下一阶段进一步演变，包括从国内购买哪些品种、以什么方式购买，以及如何进行定价和支付。 如果这个过程中每个节点都能够得到验证，也许我们可以看到，那些新的、强的、正确的供给会大量涌现，整个中国创新药将从此进入一个全新的阶段。 Speaker 2 大家好，我是峰瑞资本的合伙人马瑞，平时关注生物科技和材料的前沿交叉领域。 ### 中国震动全球药市 中国生物医药给美国人的震撼，主要是超过 5,000 万美元的交易占比提升特别快，从 2020 年的 5% 提升到 30%。他们也总结了一堆原因：我们有很好的人才、很好的成本效率、很好的临床。美国对此非常担心，觉得未来美国的药可能有 20% 到 30% 是中国做的，现在已经开始注意到这件事，后面可能还会有变化。 刚才大家讲到的康方，确实是掐住了它的七寸，因为 K 药是全世界最大的药，现在康方的效果比 K 药还好。康方值钱吗？康方最核心的管线，在高药价地区的权益已经授权给 Summit。 最开始做这笔交易的时候，中国有一个新闻，叫“五十亿美元大交易背后康方生物的三种结局”。实际上，大家还是不相信，觉得 Summit 又没钱，还承诺给 5 亿美元首付款，但它账上都没有 5 亿美元，50 亿美元更是镜花水月。 但是等到 2024 年 9 月公布临床结果之后，又出来另外一个新闻，说康方卖亏了 1,000 亿元。这是怎么算的呢？Summit 的估值到了 200 亿美元，大概是 1,400 多亿元人民币；50 亿美元的交易金额，大概是 300 多亿元人民币。两者相减，他们就认为康方卖亏了 1,000 亿元人民币。 买 Summit 的 Bob Duggan 这个人确实挺有意思。他是一个纯商业的人，这辈子大概做了 6 笔投资，但每一笔都很赚钱。从 27 岁开始，他投资了一家刺绣公司，后来卖给了一家英国消费品集团；之后又做了一家烘焙公司，卖给了 Panera Bread；还做过一家医疗器械公司。他每次都是先投一些钱，再进去帮助运营，最后想办法把公司卖掉。 他对于商业化非常有眼光，能够识别康方这个分子，把它卖到美国的价值链里面。他买 Summit 的时候已经 74 岁了。最后那 5 亿美元是他自己掏的腰包，他就是这么确信一定能从这里面赚到钱，而且确实赚到了。 中国公司现在还处在价值链的上游，也就是说，我们暂时在商业化方面的能力稍微还是差了一点。除了康方以外，刚才同事们也提到了，在单抗、双抗、GLP-1、CAR-T、ADC、siRNA 上，有很多好的分子和好的资产。 这里有一个例子：恒瑞卖给一家公司的分子，这家公司的创始人跟 Bob Duggan 很像，以前也操作过把药卖给 MNC。他很有眼光，用 2,500 万美元从恒瑞买了这个分子，然后转手卖了 10 亿美元。 为什么是这些分子？因为像 ADC 这样的分子有很多组件可以调整，包括抗体、连接子、化学毒素以及不同靶点。它特别适合速度快、效率高的中小型 biotech，不断进行组合调整，然后推进临床。 同时，大家能看到的热点领域包括肿瘤、自身免疫和代谢。 和 DeepSeek 一样，它们都是在限制条件下卷出来的成功。DeepSeek 是因为我们没有高端算力，而这个药物领域在过去 3 年半其实受到资金限制，医药制造企业的收入和利润也在双跌。 我觉得，大部分 biotech 都会出清，但剩下那些卷赢的企业会非常有战斗力。另一个限制是，中国药价非常低，也没有 MNC，所以没有办法，只能把药卖到国外的价值链里。 MNC 不仅赚钱，而且经过 leverage 之后有更强的能力。它们有 1 万亿美元的弹药，也有很强的诉求，想购买晚期管线来补充自己的研发。未来 5 年内，大概有 1,000 亿到 3,500 亿美元的专利悬崖要到期，所以它们有非常强的需求购买新药。 如果看一下生物医药的价值链，其实有 3 段。第一段是生物学相关的，也就是要知道该做哪个靶点，这是靶点选择，这部分是美国的优势。第二部分是分子的开发、生成、设计、临床前和临床，这部分是中国的优势。第三部分是商业化，这部分完全掌握在美国手里。 我们的核心优势还是试错效率和临床资源。中国这些很辛苦的 biotech，在限制条件下卷出来，在产生分子上不内耗，非常快，也非常便宜。 比如恒瑞内部有 147 个管线，基本上在全球能够排进前十。它不去想到底应该做哪个靶点，而是把它们全做了，因为成本低，做完之后再想办法卖出去。 MNC 则牢牢把握商业化渠道。它内部的研发经费，在某种程度上也让它能够在内部做这些药和这些靶点，从而更清楚哪些靶点和管线是好的。 美国的药价是中国的几倍到几十倍，可以认为均值在 15 倍到 20 倍。创新药市场是中国的 30 倍，整个生物药市场是中国的 3 倍到 4 倍。 所以，我觉得所谓的 DeepSeek 时刻利好 MNC，但不一定利好投资人和 biotech。原因是最有价值的东西被 MNC 拿走了。对投资人来说，早期就要选到一个正确的管线和正确的公司，概率是比较低的。 这个价值链大概是：中国 biotech、中国 pharma，然后卖到美国 biotech，或者形成所谓的 newco，再卖给 MNC。 但话说回来，虽然我们现在只拿到价值链上的一小段，这一小段也非常有价值。这种竞争我觉得其实非常残酷。我们可以看一些平台技术公司，它们要么受限于临床，要么受限于执行不够狠，要么受限于融资，大家其实都处于比较艰难的状态。 ### 生物医药不只是AI 刚才老杨问了我一个问题：“康方好像也不是太 AI。”我认为，生物药的 DeepSeek 时刻不完全是 AI 制药的时刻。 大家可以做一个思想实验：如果 AI 制药已经完全能够渗透生物药，那么美国有可能不会从中国购买，而是使用美国本土的 AI 制药公司来帮助它产生分子。 AI 在临床前分子产生上有可能更快、更省钱，但如果再加上临床，也就是上人体这一部分，现在最有效率、最便宜的方式，可能还是从中国 biotech 购买。中国 biotech 能够做得最快，可能比 AI 制药公司还快。 可能它比 AI 制药成本效率高的原因是，当然，AI 制药还需要进一步提高。第二，AI 制药驱动的管线现在可能还处于早期，还没有走到能够被 MNC 购买的阶段。第三，真正能够把 AI 和药物整合好的团队还不多。 AI 在临床前可以更快，但临床还是要做。即便到了临床 1 期，价值增长其实也不高。 但是为什么像 Arc 这样的机构，还是非常看重 AI 制药这个方向？第一，确实能够提高速度、降低成本，这是共识。第二，确实有一些提高成功率和提升质量的部分。新兴 AI 技术有可能产生一些不用 AI 就产生不了的分子。 从 AlphaFold 2 开始，到我们背后设计的 RNA 分子，再到未来用新的 AI 设计更加复杂的分子，我觉得 AI 医疗、AI for Science 以及 AI 制药一定会非常热。因为这是当前发展最快的 AI 外溢方向之一，AI 制药和 AI 医疗代表了非常重要的应用方向。 从算法来看，技术一直在迭代。我们之前也讲过，现在从训练 scaling 来到了推理 scaling，算法一定会继续增强。然后是数据和应用连接在一起：数据化做得好的地方开始长出应用，也可能由应用驱动技术继续向前发展。 不管看美国还是中国，现在很多做 IVD、影像、病理病例的公司都很兴奋。我觉得大家都是先占个坑：哪里有数据，我先占上。但这里面能不能长出商业化应用，还需要继续观察。 第三点，我觉得谁能够更好地整合 AI 和生物学，可能是未来值得观察和投资的方向。 我们其实已经讲了 3 周，从 DeepSeek 到《哪吒 2》，再到生物医药。我觉得 DeepSeek 是一个技术突破，重新点燃了我们原有的一些优势产业链。 上一波互联网、云计算、新能源、手机产业，我觉得没有享受到很高的估值。现在 DeepSeek 打开了这些想象力；《哪吒 2》则让我觉得，我们确实拥有超大规模市场，一部电影就能够产生这么大的体量。 上面这两件事，是利用技术创新和优势产业链叠加超大市场，突破中美之间旧秩序的案例。 生物医药现在看上去仍然是中国供给、美国需求，技术上可能会重新加上 AI。但我觉得最重要的是，要在价值上实现生态重构。 如果美国的药价一直是中国的几十倍，最高的价值可能还是被美国拿走。我觉得我们需要自我解绑，有 3 件事。 第一，我们要有自己的 MNC。第二，医疗服务消费要增加，商业保险比例要增加，创新药价格要提高，而不是降低。国内需要产生更大规模的市场，同时要走向非美国市场。只有这些因素叠加起来，我们才有可能吃到创新药最大的价值。 第三，现在 AI 还没有完全渗透到做药这件事里，但假以时日，它的成本效率有可能高于传统药企。从某种程度上来说，我觉得美国可能更希望这件事情发生，也有可能会在 AI 制药上进一步投入。 因为我天天看抖音，里面有句话叫：“无人扶我青云志，我自踏雪至山巅；放下心中枷锁，铸就今日新我。”不要自己绑住自己，把市场放开。 不过，国家确实也在做这件事。这两天流传的支持创新药发展的相关内容，包括鼓励商业保险投资创新药；价格可以由企业自评，但要考虑临床价值、支付承受力、患者获益和市场情况；成立丙类目录，专门把商业保险覆盖的高价创新药放进去；由医保局组织商业保险和企业谈判。 此外，还有很多数据相关的安排：医保开放数据，让临床能够更加有的放矢地开发新药；用真实世界研究支持部分药物续约和范围调整；健全多元支付渠道，尽量鼓励商业保险；推动商业保险与医保对接；依托中国的产能和市场优势，通过“一带一路”推广创新药；支持港澳发挥跨境交易服务作用。 当然，这个稿子现在还不确定是不是真的。 春节前我讲过一次，我说现在对医疗来说是至暗时刻，但一定会周期性弹回来。我觉得现在这个情绪已经恢复得相当好了。 我们一定要投创新，要投大的病种，要投卷王，也就是执行力特别强、行业经验足、能够用少量资金做出抗体、人体数据的平台。AI 肯定是我们的优势。平台的话，要投真正能够产出东西的平台，而不能投那种自己想象出来的平台。大概就是这样。 Speaker 3 大家好，我是峰瑞资本管理合伙人沈炯，平时主要关注生物医药和科技方向。 ### 中国进入Sputnik时刻 大家都说现在是中国 biotech 的 Sputnik 时刻。在回答这个问题之前，我们先看一下这个成色如何。 这个统计非常重要。它不同于以往大家统计的中国 license-out 数量，只统计首付款超过 5,000 万美元的 license-out deal。是真金白银给了你大钱，意味着这个 deal 真正被对方认可了。 从这个数据看，大家可以看到，2023 年、2024 年中国对外 license-out 有一个暴涨。更重要的是，中国大额交易已经占全球交易的接近三分之一。可见，中国已经成为国际创新药市场的重要玩家。从这一点来说，是没有问题的。 我们再仔细看一下这些交易具体是什么。不同于大家想象的，它们不仅仅是临床期项目，临床前项目也占了很大比例。 除了临床阶段之外，再看交易的 modality，也非常多元，既包括小分子，也包括单抗、ADC、双抗等。从这个角度来说，现在是中国的 Sputnik 时刻，这个成色应该非常足。从 deal size、阶段和 modality 都可以证明这一点。 ### 抗体占据创新药出口 回到我想回答的问题：为什么是抗体？ 我们仔细看一下这张图。虽然交易的 modality 非常多元，但小分子占 25%；如果按金额计算则更少，只有 21%。剩下的单抗、ADC、双抗等，其实都和抗体相关。双抗肯定是抗体，ADC 也和抗体相关。 这么一看，小分子只占四分之一左右，剩下四分之三全部是抗体。为什么？马上想到的一个原因就是，抗体值钱。 2024 年全球销售额排名前 10 的药物，基本全是抗体。如果没有阿帕沙班，基本小分子就全军覆没了。2023 年全球销售额排名前 30 的药物，大部分也都和抗体相关，小分子没有几个。 这说明什么？抗体相关药物肯定占据了全球药物市场销售额，也就是资产价格上的大头。这也是为什么全球 MNC 都在积极做抗体药物，不管是自己研发，还是购买相关资产。 背后还有一个因素，大家可能知道，美国的二二A那个法案出台之后，对小分子又是一个重大打击。 所以至少可以得出一个原因：为什么中国出口的这么多都是抗体？因为大家发现抗体越来越值钱。 但事情是不是这么简单？如果只是因为大家都去做抗体、不做小分子，那么问题可能就结束了。但看一下会发现，并不是大家不做小分子了。 2023 年获批的药物种类很多，还包括细胞疗法和疫苗。单看小分子和抗体的比例，小分子获批数量是大分子的一倍。大家可能会觉得，这是一个趋势性变化，可能只是因为历史上研发的小分子比较多。 但你会发现，2024 年小分子获批得更多了，这个趋势和我们想象的不一样。 那是不是只有国际药厂是这样，因为看的是 FDA 数据？再看中国制药企业申报 FDA 的情况，截至去年 12 月，小分子和抗体各占一半，而且这是申报量，同样没有看到这种趋势性变化。 我们再看国内。刚才都是 FDA 数据，现在看 NMPA 数据，小分子更多。我们完全没有看到大家不做小分子、都去做大分子这样一个趋势。 为什么会这样？在深入讨论之前，还是拿康方这个案例。刚才同事们已经讲了很多，我就不花时间重复了。我讲一下康方为什么赢。 这是他们两周前刚发表的研究。它不是说“我当时已经知道这套机制，所以来做”，而是临床结果出来之后，发现效果非常好，再回过头来证明、或者用数据说明为什么它好。 更重要的是，康方做得当然非常好，但它赢在什么地方？赢在执行力强，做得最快。 做 PD-1 和 VEGF 双抗，其实大家都想得到，这不是什么创新 idea。很多年前，国内外就有一堆人在做，设计方案五花八门。现在到底哪个最好，还没有结论。 比较有意思的设计就是不断改来改去。这里面，我们就想进入真正分子 modality 的本质：抗体开发有明确套路，本质上是一堆排列组合。简单来说，大力就可以出奇迹。 但小分子不一样。小分子当然也有方法学，但没有一套完整方法学保证你做了之后一定得到想要的结果。它更多依赖化学家的 know-how 和灵感。 有人甚至说，尤其是有机合成化学家做的事情，更接近艺术。你能不能找到一个特别创新的小分子，确实依赖非常聪明的化学家。 但如果只是排列组合，美国人怎么和我们拼？他拼不过。 还有一点更重要：抗原抗体结合表位的性质，决定了它的专利保护难度非常大，甚至基本可以认为无法进行真正意义上的专利保护。也就是说，你可以做，我也可以做，美国人在创新方面的先发优势就不复存在了。 小分子不一样。小分子要绕开原研药的专利，难度非常大。对于原创者来说，因为它第一个筛出了一个好的小分子，要想绕开专利其实非常难。就算大力出奇迹，也没有办法。 这两个因素叠加在一起，所以可以说，抗体特别适合中国人做。这也回答了为什么我们看到中国在抗体相关创新药领域做出了这么多大额交易，也出现了这么多成功药物。 到这里，我们回答了为什么是抗体。 再往下看一层，有没有想过为什么 AI 制药第一个取得实质性突破是在大分子领域？AlphaFold 虽然在小分子方面 AI 也取得了很瞩目的成就，但真正取得实质性突破的肯定是 AlphaFold，诺贝尔奖给的也是它。 大分子虽然看着非常大、非常复杂，但决定它分子特性的，反而是一维信息，也就是氨基酸序列。小分子虽然小，决定其特性的反而是三维信息。 最后回到投资，我们再拿一个来类比：高级认知和初级运动功能。 同样在 AI 大模型上，相比机器人，率先突破的反而是高级认知。为什么？因为人的高级认知建立在语言基础上，而语言也可以认为是一维信息，和氨基酸编码一样。 所以，AI 首先可以把高级认知突破。但运动功能是三维甚至多维信息，要想取得实质性突破，反而可能更难。 这也告诉我们，从定性上看，复杂系统的自由度可能更低，复杂系统反而有可能是可预测的。就像从量子世界到宏观世界，量子世界有很多不可测的东西，但宏观世界反而有些东西是可测的。 所以，为什么有人说，做投资很多东西是可预测的。好，谢谢。